硒对细胞生长的基本营养作用

硒在相对窄容许量范围内是一个强细胞生长效应剂。在以亚硒酸、SeMet和SeCys存在形式时,在实验动物和家畜中作为必需微量营养素的需要量为~0.1~0.2ppm(mg/kg),但当超过5ppm水平时硒就会产生毒性作用,人的推荐容许的硒量为55µg/d,当硒剂量达到100~200µg/d可抑制人的遗传损伤和肿瘤的发生,400µg/d被认为人安全剂量的上限。含Se蛋白质中Se显示出较宽泛的生理作用,包括细胞内抗氧化保护作用、氧化还原调节、男性生育作用和甲状腺素功能。另外,Se还有显示出许多胰岛素样的作用,如促进葡萄糖摄入和调节糖酵解、糖异生、脂肪酸合成和磷酸戊糖通路活性等。

离体细胞培养研究中发现nmol/L水平Se对细胞生长是必需的。Se通过控制细胞周期在终末分化、细胞生长和发育中发挥了关键作用。由于癌症发生与细胞周期中的G1-S 和 G2-M转变的“检查点”关系愈来愈明显,同时细胞周期控制机制的保守特性,因此,阐明Se对细胞周期控制效应的机制将有助于更好理解Se的营养作用。在最佳无血清培养条件下,HL-60细胞可最大显示出Se对细胞生长效应,Se在低水平(nmol/L)时可显著增强细胞增殖,并可上调许多细胞周期相关基因表达,包括c-Myc,细胞周期蛋白B、C、D2,细胞增殖核抗原(PCNA)、细胞周期蛋白依赖激酶1 (CDK) 1、CDK2、CDK4的mRNA水平上升和总的细胞磷酸化蛋白水平升高。进一步研究发现当Jurkat细胞在缺Se的无血清条件培养后,细胞内含硒酶如GPx和TrxR活性显著下降,最后导致细胞死亡。脂溶性抗氧化剂维生素E,虽然不能恢复Se依赖酶活性,但可以完全阻断Se缺乏引起的细胞死亡,而水溶性抗氧化剂如抗坏血酸、N-乙酰半胱氨酸和谷胱甘肽则没有作用。研究还显示缺Se引起的细胞死亡主要涉及细胞活性氧簇(ROS),尤其是脂质过氧化物,Se和维生素E在消除脂质过氧化物及其形成上有协同作用。除了清除ROS作用外,GPx和 TrxR控制其作用底物谷胱甘肽和氧还蛋白的氧化还原状态,因此,由于缺Se引起的含Se蛋白表达下降可能导致其他细胞依赖的抗氧化剂,如血红素和加氧酶1代偿性增加。

虽然营养学水平上Se在细胞增殖作用已被许多实验证明,但Se在细胞内信号转导方面作用认识还不太清楚。在体和离体的研究显示Se可以介导胰岛素样的作用。Se的胰岛素样作用包括增加葡萄糖摄入和通过促进糖酵解增加ATP生成,上调抗凋亡蛋白质Bcl-2,维持线粒体跨膜电位,刺激脂肪酸合成和磷酸戊糖途径活性等。这些作用的潜在机制可能与激活胰岛素信号通路关键蛋白质、间接激活酪氨酸磷酸和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)相关。Se还可调节细胞内其他信号通路的各种关键蛋白质活性,如通过调节相关蛋白质分子中活性半胱氨酸的氧化还原状态抑制核因子-kappa B (NF-κB),转录激活蛋白-1(AP-1),c-Jun N末端激酶 (JNK)和caspase-3等活性。营养水平的Se通过激活Rac1而激活黏着斑激酶(FAK)-肌醇3磷酸激酶(PI3K)-Akt信号通路,最终抑制凋亡信号调节激酶1(ASK1)而维持细胞存活;以及通过激活FAK和PI3K-Akt和修饰ASK1而抑制促凋亡的ASK1-JNK 通路而促进细胞生存。

Se缺乏可降低机体对氧应激的保护并损害免疫能力,但某些肿瘤在Se缺乏和氧应激时表现出某种选择性生存优势。有研究显示大部分肝癌细胞系(10/13),乳腺癌细胞系(11/14),结肠癌细胞系(8/10)和所有黑色素瘤细胞系能抵抗缺Se引起的细胞死亡。

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