硒对癌细胞侵袭影响

肿瘤是多阶段的一个发生过程,包括肿瘤引发、促进和进展,并且重要的是细胞外基质降解、肿瘤细胞迁移和增殖。研究发现补充含高Se大豆蛋白可以降低小鼠黑色素瘤的非转移率。基因治疗途径获得结果清楚表明CH3SeH能抑制肿瘤生长和延长宿主生存期。因为阻止肿瘤细胞黏附和迁移与抑制肿瘤细胞侵入基底膜相关。体外研究发现的抑制细胞黏附因子很可能会降低体内肿瘤侵袭性和(或)转移潜能。有研究报道微摩尔水平亚硒酸短暂预处理HeLa细胞后,HeLa细胞表现出剂量依赖性降低与固相培养基的黏附能力;同样还可以抑制克隆形成率。进一步研究揭示Se的这种作用涉及细胞表面纤连蛋白受体活性下降,从而抑制肿瘤细胞与细胞外基质黏附结合;还有研究发现亚硒酸抑制肿瘤细胞侵袭性与其对胶原基质吸附性降低有关。这些效应可能涉及基质金属蛋白酶(MMPs)和丝氨酸蛋白酶,因为蛋白水解酶涉及肿瘤侵袭。

一种丝氨酸蛋白酶,尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂(uPA)能裂解纤维蛋白溶酶原转变为纤溶酶,后者能降解细胞外基质蛋白并激活MMPs。研究显示亚硒酸能抑制MMPs和uPA两者表达,同时上调金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP1),这直接与抑制肿瘤细胞侵袭相关。有趣的是,用CH3SeH前体处理肿瘤细胞却引起两个促转移基因MMP-2 和MMP-9,以及抗转移基因TIMP-1 和TIMP-2表达都升高,而总的效应是MMP-2前体激活被抑制和肿瘤细胞侵袭和转移能力降低。

因此,亚硒酸和甲基化硒醇类两者都能通过相同或不同靶分子抑制肿瘤侵袭。CH3SeH可能还通过抗血管生成效应来发挥化学防癌作用的。甲基二硫化硒前体能快速抑制相关调节血管生成的关键分子的表达。如研究揭示亚凋亡剂量的MseA能抑制多个癌细胞系的血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达和分泌,能抑制血管内皮细胞内MMP-2和VEGF表达。这些表明CH3SeH是早期肿瘤形成和肿瘤发展时血管生成开关的一个关键抑制因子。骨桥蛋白主要参与肿瘤转移,研究发现Se处理癌细胞可下调该基因表达。骨桥蛋白可能是今后化学防癌研究的一个需要重视的分子标记。

硒抗肿瘤作用

图3-6-5 硒抗肿瘤作用

硒是一种具有抗癌潜力的必需营养素,尤其是在超过营养素剂量时更为明显。食品和营养保健品中主要硒形式是SeMet和SeCys,还有少量甲基化的硒化物。无机硒盐,包括亚硒酸盐和硒酸盐广泛用在实验,还有家畜喂养。任何一种硒化合物都可用于硒的营养补充。然而,它们的生物学效应依赖于用量和化学类型。在低剂量时,Se功能是几个含硒蛋白质分子中SeCys的一个必需组分,并具有促进细胞增殖,尤其对于机体免疫反应非常重要。在没有毒性的较高剂量时,Se能降低癌症发生风险。硒的这个作用涉及阻滞细胞周期运行、促进细胞凋亡和抑制肿瘤细胞侵袭和转移(图3-6-5)。

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