硒对细胞周期和凋亡的影响

不论是无机硒还是有机硒在超过营养水平的剂量,即超过含硒蛋白最大表达所要求的无毒性时的剂量都能表现出抗肿瘤作用。这种剂量还发现在癌症后期阶段产生作用,可能是激活细胞凋亡。

离体细胞培养研究显示Se化合物通过阻滞细胞周期和(或)促进细胞凋亡方式降低细胞增殖和生长。不同Se化合物显示不同的化学预防疗效。体内Se代谢物池中的两种主要类型是H2Se 和CH3SeH,它们显示出不同的生化和细胞反应。H2Se前体分子亚硒酸和SeCys引起DNA单链断裂(基因毒性),5~10µmol/L 亚硒酸可引起细胞质广泛空泡化、细胞失去贴壁黏附能力和细胞膜渗漏。超氧化物歧化酶(SOD)模拟物(copper dipropylsalicylate/ Cu++)可阻断Se引起的DNA单链断裂和细胞凋亡。这提示亚硒酸直接介导了氧化还原效应。在体外模型中直接检测到了亚硒酸与GSH和其他巯基化合物反应中产生了ROS。用亚硒酸钠或SeCys处理多种癌细胞系可引起细胞阻滞在细胞S期/G2期和细胞凋亡,用过滤洗脱法检测结果表明DNA单链断裂先于DNA双链断裂、DNA凋亡片段化和细胞死亡。

早期通过3H-胸腺嘧啶插入DNA方法研究发现CH3SeH(methylselenocyanate,SeMSC)代谢前体分子发挥出中度细胞抗增殖效应,而亚硒酸能快速抑制S期细胞DNA合成,这些甲基化Se化合物引起细胞凋亡并不产生DNA单链断裂。这些效应与CH3SeH发挥关键抗癌代谢物一致。

Se化合物对细胞周期作用提示其潜在机制可能与协调细胞周期运行的相关激酶,即细胞周期依赖的蛋白激酶(CDKs)有关。甲基化硒醇化合物作用似乎类似于PI3K抑制剂的作用机制,通过抑制CDKs而靶向控制细胞周期G1中后期进行。

Se化合物在抗癌细胞信号通路中还发挥其他几个作用。甲基亚硒酸(MseA)是由细胞膜局部的CH3SeH与脂肪酸过氧化物反应产生的,MseA可以选择性失活膜结合的蛋白激酶C(PKC)。这种由氧化还原反应介导的PKC失活至少部分可说明Se抗氧化作用所致的抑制肿瘤生长,以及细胞死亡。有几个实验还揭示,在P53突变癌细胞中亚硒酸引起的凋亡DNA片段化而没有多聚(ADP核糖)聚合酶裂解(即caspase非依赖的凋亡)。而CH3SeH代谢前体引起的是caspase依赖的凋亡。然而,在p53无突变的癌细胞中,亚硒酸激活caspase介导的细胞凋亡涉及了caspase-8和caspase-9凋亡通路。进一步研究揭示亚硒酸可引起一个快速超氧化物爆发和P53激活,这些导致Bax表达上调并转位到线粒体膜上,最后激活caspase-9/-3级联放大的线粒体凋亡通路。与此不同,MseA抑制PI3K或这一信号通路的其他组分,还有其他蛋白激酶通路,包括抑制磷酸化细胞外信号调节激酶1/2和磷酸化JNK。MseA在药理或治疗范围内引起血管内皮细胞凋亡可能涉及其激活了p38 MAPK。基因芯片表达谱研究显示Se处理细胞后引起与癌症预防相关细胞周期/细胞凋亡基因表达改变;Se处理还引起Ⅱ相解毒酶、某种Se结合蛋白和某些凋亡基因表达上调;Se处理还导致I相激活酶和细胞增殖相关基因表达下调。在所有检测的组织中,Se处理使细胞阻滞于细胞周期G1期并且下调了cyclin A、 cyclin D1CDC25A、 CDK4、 PCNA 和E2F基因表达,而同时引起P19P21P53GST、 SODNQO1GADD153 和某些caspase基因表达。

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