化疗药物对精子的影响

化疗是肿瘤四种疗法(手术、化疗、放疗和免疫调节治疗)之中一种重要而有效的疗法。同时,临床实践表明,绝大多数化疗药物对人体有严重的不良反应,可导致男性患者不育。这说明化疗药物对男性生殖系统及精子具有损害作用。

烷化剂

烷化剂是常用的一类抗恶性肿瘤类药物,又称细胞毒性药物,具有“烷化”的活性基团。该药主要通过对DNA的烷化作用(即DNA双螺旋结构上的鸟嘌呤碱基上第七位氮原子形成链内或链间的“交叉连接”)而干扰DNA的复制和转录。常用的烷化剂有环磷酰胺(cytoxan,CTX)和塞替哌(thiotepa,TSPA)等。一次性给予大鼠腹腔注射环磷酰胺75mg/kg以上就可以造成大鼠明显的生育力损害。环磷酰胺诱导睾丸生精障碍的机制包括以下几个方面:①诱导生精细胞发生凋亡。环磷酰胺在急性期主要诱导有丝分裂活跃阶段的精原细胞和精母细胞凋亡,其诱导凋亡的可能机制是激活c-Kit、p53及Fas/ FasL等生殖细胞内凋亡调控信号。②干扰A型精原细胞自我更新增殖及分化功能。在环磷酰胺的毒性作用下,大鼠睾丸组织中膜型干细胞因子表达下调,影响精原细胞的自我更新增殖及分化。③环磷酰胺可以破坏精子发生的微环境,使生精小管细胞层数减少、结构紊乱、分布紊乱或断裂,Sertoli细胞形态变化,生殖细胞脱落,精子发生障碍。④环磷酰胺还可以损伤生殖细胞的遗传物质,诱导生殖细胞遗传物质突变或畸形,包括精子细胞染色体易位、精母细胞DNA断裂,以及粗线期精母细胞和圆形精子细胞功能基因差异表达。

植物生物碱类

植物生物碱有长春新碱(vincristinum,VCR)、长春花碱(Velban,VLB)和秋水仙素等,属于植物类抗癌药物。这类药物均可抑制细胞有丝分裂,尤其是妨碍纺锤体的形成。实验证实该类药物可影响成年大鼠精子生成发育过程中的有丝分裂和减数分裂。给成年大鼠单次注射15μg长春新碱和40μg长春花碱48h后就可以观察到生精小管发生变化,精原细胞发生退化、变性,初级精母细胞数量减少,精子细胞变圆或变长。VCR是主要作用于增殖细胞M期的细胞周期特异性药物,可能作用于男性的生精上皮,临床上可见用药患者精子生成减少。

抗代谢类药物

抗代谢类药物属于细胞周期特异性药物,主要作用于细胞周期中的S期(即DNA合成期)。临床上常用的抗代谢药物有叶酸、嘌呤及嘧啶类的拮抗剂,因其结构与DNA的前体分子如嘌呤、嘧啶以及它们的核酸辅因子-叶酸相似,所以可与代谢物竞争正常代谢所必需的酶,从而阻断核酸的生物合成,抑制肿瘤的生长与增殖。

有报道盐酸阿糖胞甙治疗急性淋巴细胞性白血病的男孩可以出现生精障碍等。另有资料显示,急性白血病联合化疗对男性患者的生精细胞和支持细胞造成损害,引起显著的精子浓度降低和精子畸形率增加以及血FSH的升高。所用化疗方案为HOAP+VDAP/VAA/HOAP,VMP+VMP/COAP。这些药物对生殖细胞的损伤主要在诱导CR早期。至CCR(持续缓解)6个月后各种损伤都恢复了正常。这表明这种损伤作用是可逆的。因此,在联合化疗完全缓解早期不宜生育,经一段时间的治疗后仍能正常生育。

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