人工合成的男性用避孕药物

硝苯地平

硝苯地平(Nifedipine)是钙离子通道阻断剂,能够产生抗高血压作用。他可能阻断精子膜钙离子通道,影响男性生育力,但不影响生殖激素水平。但是缺乏硝苯地平的抗生育效果与可靠性的系统研究。有文献报告,两例男性服用钙离子通道阻断剂作为避孕药使用未获得抗生育效果,配偶发生妊娠。

NB-DNJ

研究发现,药物直接作用于附睾精子起效快、恢复时间短,并且不干扰激素平衡、不影响精子染色体或基因完整性,无遗传风险。由于附睾液的分泌量大、浓缩效率高,目前一些研究侧重点在于使药物特异性集中到附睾精子周围发挥作用,以便提高药效,减少药物用量,降低毒性。

2002年,英国牛津大学的研究人员van der Spoel发现连续3周口服烷化亚氨基糖NB-DNJ,通过抑制葡糖苷(脂)酰鞘氨醇的生物合成,可以引起小鼠附睾中精子顶体缺失、头部畸形、线粒体结构异常等改变,导致精子活力下降和失去与卵子结合能力,产生抗生育作用。这些作用具有可逆性,停药4周后小鼠生育力可以恢复。NB-DNJ不影响精子基因的完整性、不存在遗传风险与避孕失败造成出生缺陷的担忧。2004年,NB-DNJ通过了美国与欧盟的药物安全性评审,用于治疗一种罕见的遗传病—Gaucher病。但是,目前缺乏系统研究来回答:

  1. NB-DNJ能否在人体产生类似小鼠体内的抗生育作用;
  2. 正常人口服NB-DNJ后对全身各个系统是否存在不良影响;
  3. 正常人能否忍受口服NB-DNJ的不良反应,例如:胃胀气、腹痛、腹泻与体重降低,身体虚弱、震颤与外周神经病变,
  4. 是否抗生育作用的剂量远低于治疗Gaucher病的剂量;
  5. NB-DNJ价格昂贵,是否正常人群能够承受。这些研究吸引了美国NIH关注。

目前,美国西雅图的华盛顿大学正在招募志愿者进行抗生育临床试验,用于确认其抗生育有效性与安全性。

AF-2364和AF-2785

氯尼达明[1-(2,4-二氯苯)-吲唑-3-羧酸)],lonidamine[1-(2,4-dichlorobenzyl)-indazole-3-carboxylic acid]属于吲唑羧酸类化合物,最初是作为抗癌药使用,对浓集线粒体的肿瘤细胞作用较强,同时也发现存在较强的抑制精子发生作用。作为肿瘤化疗药,烷化剂的不良反应可以被忍受或忽视,但不适合作为避孕药长期使用。Cheng等以1-(2,4-dichlorobenzyl)-indazole-3-carboxylic acid为核心结构合成了两种新型吲唑羧酸衍生物,分别命名为AF-2364和AF-2785。AF-2364,即1-(2,4-二氯苯)-吲唑-3-碳酰肼,其抗生育效能较AF-2785更强,作用可逆。动物实验研究表明AF-2364通过干扰破坏生精细胞与支持细胞间的黏附连接功能,可逆性地使未成熟的生精细胞从生精小管中过早脱落,但不影响精原细胞分裂与更新,使服药大鼠达到不育效果,从而产生抗生育作用。AF-2364作为抑制精子药物,并不影响精子活力,不影响生殖激素平衡,不存在肝、肾毒性,是一种很有潜力的男性避孕药候选化合物。

CatSper

CatSper是精子阳离子通道(cation channel of sperm)的缩写,为离子通道蛋白质大家族之一。研究人员发现,精子前向运动时需要尾部快速摆动,一个精子阳离子通道特异蛋白作为“阀门”掌控精子尾部钙离子电荷内移。这些钙离子作为精子运动的燃料可引起精子尾部的纤维样蛋白快速收缩使精子超活化。目前,科学家已获得CatSper基因缺陷的小鼠,这些小鼠的精子既缺乏泳动能力,也失去穿透卵子外膜能力。如果一个药物能够特异性阻断CatSper的功能,可能会产生男性抗生育作用,然后再进一步评估其安全性。这些研究工作刚刚起步,处于非常早期概念阶段。

顶体酶抑制剂

在精子与卵子识别、结合与穿透过程中,精子的顶体酶需要消化包被在卵子外膜上的糖基。2005年,美国诺福克州立大学的研究人员发现,给雄性大鼠喂食卵子外膜上的包被糖基类似物,其能够在附睾中与精子结合从而使精子失去与卵子的结合能力,由此能够获得92%的避孕成功率。研究人员正在进行计算机辅助药物设计,希望获得更强效的顶体酶抑制剂。

CDB—4022

早在20世纪70年代,科学家们在筛选一系列抗组织胺药物的毒性实验时偶然发现这些化合物具有抗精子发生作用。较为具有代表性的化合物为indenopyridine(Sandoz 20-438),给予大鼠或狗口服后能导致生精细胞从生精小管上脱落,在大鼠停药后10周或狗停药后12周作用可逆。Indenopyridine不影响勃起与射精功能、不抑制下丘脑-垂体-睾丸轴系、未显示出遗传毒性或其他明显毒性不良反应。曾考虑作为潜在的男性避孕药候选化合物。随后,科学家们合成了一些indenopyridine的类似物,例如CDB-3632,在小鼠实验中具有较好的抗生育作用,且不影响小鼠性欲与交配。但是,在大鼠抗生育实验中发现CDB-3632具有类似肿瘤放疗或化疗后产生的睾丸形态学变化,A型精原细胞大量脱落,大部分精子发生出现不可逆样变化。1997年,Cook等合成了一个新型、具有较强的抗生育作用的indenopyridine类似物,代号为CDB-4022。随后开展了一系列的雄性大鼠动物实验,研究CDB-4022的口服抗生育剂量、量效关系、作用机制、毒理实验与促进生育力恢复实验等。

基于前期的令人鼓舞的小动物实验结果,2007年Hild等在灵长类猕猴体内进行了药代动力学与抗生育实验。猕猴(每组4只)口服12.5mg/kg CDB-4022或溶媒,17d后精子浓度降至低于1×106/ml。24d时取左侧睾丸与附睾进行病理形态学检查,结果表明:生精小管中只存在精母细胞与圆形精子细胞,而睾丸输出管与附睾管中可见大量未成熟的生精细胞。停药后16周,精子浓度、精子活力与每次射精中的总精子数稳态恢复,CDB-4022治疗组与溶媒对照组没有显著差异。停药后17周,右侧睾丸与附睾的形态学检查已经恢复到了正常。在治疗期间,生殖激素无明显改变,也未见其他严重不良反应。2008年,同一组科研人员也报道了CDB-4022的抗生育机制。他们发现在口服CDB-4022后,血清抑制素B下降、FSH升高,血清激活素A、睾酮与LH没有变化。

进一步对治疗大鼠睾丸碎片开展的Western分析结果显示,细胞外信号调节激酶1或2(ERK 1/2)在4h后出现磷酸化,使连接素黏附分子/丝状肌动蛋白结合蛋白(nectin/afadin)复合物在治疗后48h失去功能,但在治疗24h后β1-整合素(integrin),钙黏蛋白(N-cadherin),α与β-环联蛋白(catenin)水平增加。在治疗8h后,Fas配基与受体表达增加。细胞膜与可溶性干细胞因子mRNA比值下降。治疗大鼠睾丸切片的免疫组织化学分析结果表明,生精小管支持细胞网络结构明显紊乱。这些结果揭示CDB-4022激活了丝裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)信号转导途径,促凋亡因子与Fas表达增加,减少了促存活(prosurvival)因子,例如:细胞膜干细胞因子的表达,改变了支持细胞-生精细胞黏附连接蛋白的表达,使生精小管支持细胞结构紊乱,最终使生精细胞从生精小管上皮脱落。

抑制射精药物

输精管道与精囊主要受交感神经支配,交感神经可通过调节输精管道与射精管的平滑肌来控制射精,而这些平滑肌的收缩主要经α-受体介导。因此,研究人员曾使用α-受体阻滞剂抑制附睾、输精管与射精管平滑肌的收缩,使男性在性生活高潮射精的一瞬间,自觉有射精快感,但是几乎没有精液从尿道口射出,俗称“干性射精”,从而使精子不能与卵子相遇,达到避孕效果。有报道,正常健康男性口服酚苄明20mg/d,2~3d后即可使射精受阻。由于本品仅使输精管平滑肌收缩无力,既使长期用药,停药后生育力亦可恢复。此外,尚有报道胍乙啶、利血平、溴苯苄胺、苯甲胍及心得安等药物也被确认有抑制射精及杀精子作用。但这类药物具有体位性低血压、性快感降低等不良反应,故其抗生育的实用性,尚有待进一步研究。

尽管非激素类药物研制的初衷是避开激素类药物对机体的不良反应,但其同样存在毒副作用。除棉酚与雷公藤多甙进行过人体试验外,上述抗生育候选化合物只停留在动物实验阶段,还需经过长期、大量、细致的考证与研究。

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