多囊卵巢综合征的非手术治疗

由于多囊卵巢综合征(PCOS)的发病机制未明,目前使用的非手术治疗和手术治疗的效果均欠满意,一般主张综合治疗(下表)。多囊卵巢综合征的治疗原则是:

  1. 根据患者的突出临床症状与体征、年龄及有无生育要求等而分别给予药物、手术或其他治疗。
  2. 治疗的第一步是改变生活方式,降低体重,这是多囊卵巢综合征治疗成功的关键。
  3. 如达到标准体重后,月经仍不能恢复,则采用抗雄激素治疗。
  4. 如多毛与痤疮很明显,应加用口服避孕药,而仅有月经不规则者可单用孕激素治疗。
  5. 二甲双胍的主要作用是减轻胰岛素抵抗和体重,可单独应用或与口服避孕药合用;在氯米芬治疗无效时,宜加用二甲双胍。
  6. 卵泡膜细胞增殖症引起的重型多囊卵巢综合征对药物治疗的反应差,一般需要行双侧卵巢楔形切除或其他手术治疗。
  7. 胰岛素增敏剂更适合于伴明显胰岛素抵抗的患者。

多毛和痤疮的药物治疗

多毛和痤疮的药物治疗

雄激素促进皮脂堆积和粉刺(comedones)形成而引起痤疮(acne),许多多囊卵巢综合征患者伴有痤疮,主要分布于面部、颈部、胸部和上背部。约半数患者仅有痤疮而无其他临床表现,血清雄激素水平亦正常;另一方面,有些明显高雄激素血症患者却不发生痤疮。毛囊表达两种5α-还原酶,可将睾酮转化为二氢睾酮,1型5α-还原酶主要在皮脂腺表达,而毛囊、生殖器皮肤和成年人的头皮主要合成2型5α-还原酶;雄激素、胰岛素和IGF-1均可提高皮肤5α-还原酶的生物活性,促进痤疮和多毛的形成。

严重痤疮需要治疗,最有效的药物是口服避孕药(oral contraceptive pills,OCP),并可同时降低血雄激素水平,其治疗方案见下图。

 高雄激素血症伴严重痤疮的治疗

高雄激素血症伴严重痤疮的治疗

控制体重是多囊卵巢综合征治疗的基本措施

增加运动,控制饮食以减轻体重,纠正由肥胖而加剧的内分泌代谢紊乱,减轻胰岛素抵抗和高胰岛素血症。减轻体重可使部分肥胖型多囊卵巢综合征恢复排卵,并可预防2型糖尿病及心血管疾病的发生。减轻体重的其他益处有:①SHBG升高使游离睾酮下降;②脂肪减少后,雌激素在脂肪组织中的芳香化减弱,雄激素生成减少。关于减肥药物的使用与疗效缺乏大样本的临床研究和有关多囊卵巢综合征合理饮食和运动治疗的A级研究证据。

二甲双胍和胰岛素增敏剂有助于恢复月经与排卵

二甲双胍(metformin)和胰岛素增敏剂(insulin sensitizer)是促进排卵和妊娠的主要药物,但该药不能改善胎儿质量和代谢指标。

二甲双胍

常用量1.5~3.0g/d,伴或不伴有糖尿病者均可使用,能有效降低体重,改善胰岛素敏感性,降低胰岛素水平,使毛发减少甚至恢复月经(25%)与排卵。最近1项荟萃分析了13项研究共543例患者的结果,使用二甲双胍与安慰剂相比的排卵比值比为3.88;二甲双胍加氯米芬与单纯氯米芬相比的排卵比值比为4.41。另有报告,在服用二甲双胍期间发生妊娠的多囊卵巢综合征患者中,自然流产和妊娠糖尿病的发生率较低。一般认为,如多囊卵巢综合征患者对氯米芬治疗的反应不佳,加用二甲双胍可能取得良好疗效。不过二甲双胍用于多囊卵巢综合征患者尚未获得美国FDA批准。

胰岛素增敏剂

胰岛素增敏剂增加排卵率。由于肥胖和胰岛素抵抗是多囊卵巢综合征的主要病因,故凡可减轻体重与增加胰岛素敏感性的药物均可治疗本征。现已有很多有关胰岛素增敏剂治疗多囊卵巢综合征成功的报道,噻唑烷二酮(thiazolidinedione,TZD)类药物可明显降低多囊卵巢综合征患者血LH和雄激素,抑制胰岛素分泌,升高SHBG浓度,可能更适合于高胰岛素血症的多囊卵巢综合征患者,必要时也可与二甲双胍合用。胰岛素直接刺激卵膜细胞产生雄激素,后者反过来使胰岛素抵抗增高而形成恶性循环。据此,使用胰岛素增敏剂可使周围靶组织对胰岛素敏感性增高,减低胰岛素抵抗,血浆胰岛素水平降低,卵巢雄激素产生减少。但有体重和心血管风险增加等不良反应。罗格列酮因心血管风险已经在欧洲市场退市,故最好使用其他类型的TZD,并且需要征得患者的知情同意。

右旋式肌醇(d-chiro-inositol,DCI,DCI-IPG)属于一种新型的胰岛素增敏剂,除了减轻胰岛素抵抗外,该类药物可促进排卵,但因目前尚缺乏大型的RCT资料,具体疗效难以评价。

氯米芬和FSH促进排卵

有生育要求的患者应进行促孕治疗,促孕药物主要包括氯米芬、噻唑烷二酮和促性腺激素等。

氯米芬

氯米芬与下丘脑-垂体水平的内源性雌激素竞争受体,抑制雌激素负反馈,增加GnRH的脉冲频率,调整LH与FSH的分泌比率。氯米芬也直接促使卵巢合成和分泌雌激素。于自然月经周期或撤药性子宫出血的第5天开始,口服50mg/d,连续5次为1疗程,常于服药的3~10天(平均7天)排卵,多数在3~4个疗程内妊娠。若经3个治疗周期仍无排卵,可将剂量递增至100~150mg/d,体重较轻者可考虑减少起始用量(25mg/d)。治疗期间需记录月经周期的基础体温,监视排卵,或测定血清孕酮、雌二醇以证实有无排卵,指导下次疗程剂量的调整。若经氯米芬治疗6~12个月后仍无排卵,可给予氯米芬加HCG或糖皮质激素、溴隐亭(bromocriptine)治疗,或加用尿促性素(menotrophin,HMG)、FSH、GnRH等治疗。服用本药后,卵巢因过度刺激而增大(13.6%)、血管舒张而有阵热感(10.4%)、腹部不适(5.5%)、视力模糊(1.5%)或有皮疹和轻度脱发等不良作用;15%~40%的患者对氯米芬抵抗,可加用二甲双胍或芳香化酶抑制剂促进排卵。

FSH

适用于排卵诱导反应低下和伴肥胖及高雄激素血症者。一般有两种投药方法:①逐步增量法(step-up):开始每日注射37.5U,直到卵泡生长或剂量达到225U。适用于对FSH反应阈值低的多囊卵巢综合征患者。②逐步减量法(step-down):开始用大剂量FSH,以后每3天减少37.5U,直到15U/d。

抗雄激素治疗有一定疗效

抗雄激素治疗的目的是抑制促性腺激素分泌,对抗雄激素的作用,避免子宫内膜增生。但应特别关注所选制剂的雄激素活性(下表)。

孕激素所含的雄激素活性

孕激素所含的雄激素活性

口服避孕药

以孕酮和以雌激素为主的雌孕激素复合片较理想。口服避孕药可抑制LH分泌,降低血睾酮、雄烯二酮和DHEAS,增加性激素结合球蛋白浓度,是多毛症和痤疮的主要疗法。口服避孕药的选择很重要,因为大多数孕酮具有不同程度的雄激素效应。诺孕酯和去氧孕烯不含雄激素。屈螺酮是一种具有独特抗盐皮质激素和抗雄激素活性的螺内酯类似物,已获准与炔雌醇联用,有可能成为多囊卵巢综合征的理想治疗药物。有关多囊卵巢综合征患者使用口服避孕药作为一线治疗一直存在争议。这些药物可以明显改善多毛症和痤疮,并保护子宫内膜免受雌激素刺激,但其对胰岛素抵抗、糖耐量、血管反应性和凝血状态的潜在不良作用令人担心。

甲羟孕酮和氟他胺

孕激素有弱的抗雄激素和轻度抑制促性腺激素分泌作用,可降低睾酮和17-KS的水平。甲羟孕酮的一般用量为6~8mg/d。醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate,CPA)属高效孕酮,有较强的抗雄激素作用。竞争性抑制睾酮及其作用更强的转化产物5α-二氢睾酮与雄激素受体结合,常与炔雌酮同服。氟他胺(flutamide)是一种高效非类固醇抗雄激素制剂,但对肝功能损害的不良反应限制了其应用。达英-35含醋酸环丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg,1片/d,连服21天,停药7天后开始第2个月的治疗。孕激素制剂屈螺酮(drospirenone,商品名雅司明,Yasmin)可能对调整月经周期和消除多毛与痤疮有一定作用,一般使用时间不超过2年,并监测患者的血凝状态。

治疗多毛的药物应严格掌握适应证

  1. GnRH-A:在月经周期的第1~5天开始使用,现已有经皮吸入、皮下和肌内注射等多种制剂。同时加服炔雌酮可避免用药后雌激素不足所致的不良反应。
  2. 地塞米松:适用于肾上腺来源的高雄激素血症。0.5~0.75mg/d,每晚口服。除非多囊卵巢综合征患者有明显的肾上腺雄激素过量,一般不建议长期使用。
  3. 螺内酯:通过阻止睾酮与毛囊上的受体结合,也可通过抑制17α-羟化酶而干扰卵巢雄激素的合成。每天口服40~100mg,可使毛发减少,毛发变细。螺内酯和口服避孕药似乎具有协同作用。
  4. 非那雄胺:为2型5α-还原酶的竞争性抑制剂,可用于治疗多毛症。盐酸依氟鸟氨酸是皮肤鸟氨酸脱羧酶抑制剂,已获准用于面部多毛的局部治疗。
  5. 人工月经周期:人工月经周期(artificial menstrual cycle)治疗的抗雄激素作用差,但对于无多毛无生育要求者,可避免子宫内膜过度增生和癌变。

手术治疗

药物控制失败者切除部分卵巢(尤其是增厚的卵巢膜)有利于排卵,同时也去除了卵巢产生过多的雄激素,可纠正下丘脑-垂体-卵巢轴的调节紊乱。但因属创伤性治疗,加上切除的部位和切除的组织量与疗效有关,有效率不一等原因,目前已很少应用。

腹腔镜下卵巢打孔术(laparoscopic ovarian drilling)和双侧卵泡烧灼术(laparoscopic ovarian diathermy)以90%的排卵率和70%的妊娠率及微创性将代替传统的双侧卵巢楔形切除。腹腔镜下,卵巢烧灼术或切除术可收到一定效果。此方法为用腹腔镜将双侧卵巢作“楔形切除”,以利于排卵;但可发生手术粘连和卵巢损伤。也有报告用剖腹对卵巢表面行电烙术,大多数多囊卵巢综合征患者可恢复排卵,其机制不明。(莫朝晖 廖二元)

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