植物药或提取物的男性用避孕药

棉酚

棉酚是棉籽油中的提取物,20世纪20~30年代就发现食用粗棉籽油可影响男性生育力。1972年证明了棉酚对大鼠和人的抗生育作用。1978年报道棉酚能够通过阻断精子发生来诱发不育,此后引起国际上的普遍兴趣。棉酚有两个旋光异构体。最初分离的为消旋体,后来又分离出右旋体和左旋体,后者为抗生育的有效旋光异构体。棉酚的临床Ⅰ期试验始于1972年,以后逐步开展了临床Ⅱ、Ⅲ期试验,受试者达8000多人。确定了最佳常规起效量和维持量。此剂量的抗生育有效性达到98.5%。因此,棉酚被认为可以作为一个潜在的男性避孕药,常见不良反应有:乏力,消化道症状,性欲减低,GPT升高,心悸等。严重不良反应包括:0.75%受试者出现了严重的低钾血症,表现为疲劳与乏力,以及大约有9.9%的志愿者停药后一年出现不可逆性精子发生抑制,这些严重不良反应可能与每天及总服药量有关。

在90年代后期,国内开展了一项国际合作的多中心临床避孕有效性的研究。目的为评估不同人种口服小剂量棉酚作为一个避孕药是否会产生低钾血症以及不可逆性精子发生抑制。研究招募了来自巴西、尼日利亚、肯尼亚和中国的151名寻求进行输精管切除术的健康志愿者,其中包括77名中国男性加入该项研究并被分为3组:对照组(22人),10mg棉酚用量组(29人)和12.5mg用量组(26人)。治疗组中,受试者每天服用10mg或12.5mg棉酚,直到他们的精子浓度低于4×106/ml。然后,10mg组继续隔天服用相同剂量的棉酚,不使用其他避孕措施直到16~18个月以检测避孕有效性。结果表明:平均精子浓度和活力在用药后2个月末开始大幅度降低。在6个月后,10mg组69%的志愿者和12.5mg组73%的志愿者达到了不育水平(精子浓度<4×106/ml)。在维持用药期间,治疗组的配偶没有发生一例妊娠。血钾、血清FSH、LH和T没有明显的改变,没有出现肌无力症状。停止给药后,精液指标达到用药前水平。结果表明:每天给予10mg或者12.5mg的初始量以及35mg或43.75mg棉酚作为每周维持量,能够导致男性抗生育作用,且不会产生低钾血症或不可逆的精子发生。

雷公藤多甙

雷公藤(TWH)是一种常见的中草药植物。从这种植物根部得到的粗提取物,雷公藤多甙(GTW)已经被广泛用于临床治疗风湿性关节炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病。1986年在雄性大鼠模型上证实了GTW能够引起可逆的抗生育效应。临床治疗上也发现生育力正常的患自身免疫性疾病的患者在使用GTW治疗后出现精子发生抑制、精子形成障碍与附睾精子成熟障碍。此后,开始了寻找其抗生育有效成分的分离和筛选研究。至今,已从GTW中提取和分离出一系列的单体,如雷公藤甲素(T13)、雷公藤氯内酯醇(T4)、雷醇内酯(T9)、雷公藤羟内酯(T15)和16-羟雷公藤羟内酯(L2),这些提取物具有部分阻断钙离子通道防止精子获能的作用,但不影响生殖激素水平,几乎没有遗传学风险。随后,开展了临床前动物实验以研究这些单体的安全性、不产生免疫抑制的有效抗生育剂量、作用机制、毒理和抗生育的可逆性。对于不同的单体,动物实验研究的结果是不同的,且在抗生育效果上存在争议。Lue等报道雷公藤甲素在大鼠并未产生可靠的抗生育作用。尽管一些发表的文章报道了自身免疫性疾病患者在使用GTW后出现了抗生育效应,但也存在由于免疫抑制出现的胃肠道不适等不良反应。目前缺乏一个针对中国健康男性具有良好设计的、前瞻性的、避孕有效性的临床试验。

苦瓜提取物

早在20世纪70年代,印度科学家就开始研究苦瓜提取物对成年雄性大鼠生育力的影响。国内研究人员从80年代开始也在进行类似的研究。研究结果表明,给予大鼠口服苦瓜粗提液可引起83%的大鼠丧失生育力,附睾尾精子活力降低、畸形精子数增加。约8%的生精小管内可见多核巨细胞,晚期精子细胞出现退行性改变。停药2周后生育力开始恢复,至第8周末已趋正常。尽管鲜苦瓜汁与苦瓜粗提液具有可逆的抗大鼠生育作用,但毒理实验结果表明,α、β-苦瓜素有致流产、致畸胎作用。

番木瓜籽氯仿提取物

2002年,印度科学家Lohiya等报道连续给予叶猴口服番木瓜籽氯仿提取物50mg/kg•d长达1年,观察其抗生育作用。服药30~60d后,射出精液中的精子浓度逐渐降低,伴随精子活力降低的出现异常形态精子数量增加。90d后出现无精子症,并维持至治疗结束。停止治疗后,上述检测指标逐渐恢复,停药150d后基本恢复至治疗前水平。光镜和扫描电镜的形态学观察显示,射出精子特别是其中段,发生损害性改变。精子功能试验,包括精子线粒体活性试验、顶体完整性试验和低渗膨胀试验的各项指标在用药期间均维持在不育范围,而停药150d后均恢复至正常水平。睾丸组织学观察显示,生精小管管腔缩小,生精细胞萎缩,而间质细胞正常。睾丸超微结构分析显示支持细胞和生殖细胞细胞质中有空泡形成,精母细胞和精子细胞中有明显的细胞器缺失。圆形精子细胞高尔基体和外周线粒体丢失,细胞质空泡形成,出现精子成熟停滞。间质细胞功能试验显示类固醇合成轻微抑制,但血清睾酮水平未受影响。血液学和血清生化分析未发现明显改变。番木瓜籽提取物的作用机制可能为通过支持细胞的介导,选择性地影响发育中的生精细胞,引发无精子症。

芹菜

泰国研究人员发现,健康成年男性每日摄食芹菜75g,连续6周,精子浓度可以从100×106/ ml锐减到30×106/ml,停食芹菜后4个月精子浓度可恢复到基线水平。近年来,国内研究人员开展了一系列芹菜汁对雄性小鼠生育力影响的研究。结果表明:芹菜汁灌胃能够显著降低精子浓度,并且呈现剂量依赖关系;同时还能影响精子活力与运动参数。电子显微镜形态学研究结果表明:间质细胞核质间隙略有增宽、线粒体扩张,基膜不平整增厚,精原细胞、支持细胞和初级精母细胞溶解坏死,少数精子细胞有坏死,大量精子细胞核内有空泡形成。上述损伤也呈现剂量依赖关系。一些研究表明,芹菜汁中的芹菜素是一种植物性雌激素,能够抑制睾酮生成过程中的17β-羟甾体脱氢酶活性,从而影响精子发生。芹菜汁的抗生育实验结果并不令人乐观,各实验剂量组与对照组比较,在雌鼠受孕率、着床数、胎鼠身长、体质差异均无统计学意义,对胎鼠生长发育亦无明显影响。

鹿藿

鹿藿(Rhynchosia volubilis Lour)是我国女性避孕验方中的一味主药。2006年,徐惠敏等用鹿藿根水煎液进行研究,发现其主要作用于雄性大鼠中晚期的生精细胞,对精原细胞的增殖功能与超微结构无明显影响,停药后精子发生可恢复。此外,鹿藿根水煎液还能降低附睾尾部精子存活率,对雄性大鼠有抗生育作用及抗菌作用,但不影响体内生殖激素水平。随后,王建刚等又进一步探索了鹿藿根乙醇提取物的抗菌及体外杀精子作用。研究结果证实,鹿藿根乙醇提取物对小鼠和人精子有一定体外杀精子作用,对临床常见致病菌有比较强的抗菌作用。2007年王建刚等报道了鹿藿根4种提取物抗雄性小鼠生育作用的比较性研究。

结果发现,4种鹿藿根提取物均有抗雄性小鼠生育的化学成分,但水溶物作用较强且对睾丸组织及睾丸精子发生影响较小。既往研究结果表明,生物碱类的鸭嘴化碱有临床抗生育作用;皂苷类的果篱樵皂甙能提前释放精子顶体酶而影响生育;三叶草、苜蓿、羽扇豆等含异黄酮类成分,在绵羊具有抗生育作用。鹿藿根提取物含有以上相似成分,因此推测鹿藿根提取物的抗生育作用靶点在于抑制睾丸精子发生及干扰附睾精子成熟。对于鹿藿根提取物化学成分的进一步分析及抗生育作用的深入研究,有可能发现比较理想的男性避孕药。

其他

南非的科学家发现丁香中的提取物石竹酸在大鼠与猴体内具有可逆性的抗生育作用,并且在猴体内通过了初步安全性检测。从中草药植物紫金藤中提取的化合物,仍停留在临床前实验阶段,包括研究他们的作用靶点,可能的作用机制,单体分离,安全性的鉴定包括毒理学和遗传风险,抗生育的有效性和精子发生的可逆性。

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