男性避孕药研究现状(抑制精子发生的激素类制剂)

精子发生的内分泌调控

下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)的脉冲式释放引发脑垂体黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的分泌。LH通过其在睾丸间质细胞上的受体刺激睾酮分泌,使之在睾丸内的睾酮浓度达到外周血浓度的几十倍至数百倍,睾酮与FSH共同作用于睾丸支持细胞和管周细胞,从而在青春期间接地始动精子发生并维持精子发生过程。McLachlan等在动物模型的研究结果表明,使用GnRH拮抗剂治疗的雄性大鼠或垂体切除术后的雄性大鼠LH与FSH迅速下降至低于可测定水平。随后,睾丸内睾酮浓度大幅下降、精子发生停滞。此时,如果单纯补充FSH,在缺乏足够量的睾丸内睾酮浓度情况下,大鼠的精子数量发生恢复,但发育过程只能恢复到精子形成的圆形精子细胞阶段,说明睾酮在精子形成过程中发挥重要作用。

在睾酮撤退大鼠模型,精原细胞和精母细胞数量降至总数的60%,精子发生停滞;如果单纯补充睾酮,睾丸重量和总精子数只能恢复到原来的85%。给予正常男性超生理剂量的外源性雄激素可抑制GnRH、LH与FSH的分泌和造成精子发生停滞。然而,外源性超生理剂量的雄激素造成的精子发生停滞,单独补充FSH只能使生精细胞发育到圆形精子细胞阶段,但共同补充FSH与睾酮可使生精细胞发育为成熟精子,完成正常精子发生过程。由此可见,FSH在精子发生的数量方面发挥了重要作用。FSH与睾酮协同作用才能诱发或维持正常数量的精子发生过程。

激素类男性避孕药作用机制

雄激素单方制剂的避孕机制

当通过各种途径,给予超生理剂量的外源性雄激素(包括睾酮衍生物和睾酮酯)能够抑制下丘脑-垂体系统的促性腺激素分泌或功能障碍,抑制并耗尽睾丸内睾酮,从而引发精子发生障碍或完全停滞,达到避孕目的。同时,外源性雄激素可替代内源性雄激素的生理作用。

雄激素与孕激素复方制剂合用的避孕机制

雄激素与孕激素合用可通过其各自独立的负反馈机制来抑制垂体促性腺激素的分泌,继而使精子发生停滞。这种抑制作用具有协同或叠加作用效果。这种配伍可减少联合用药中雄激素的剂量,而生理水平的雄激素浓度可替代内源性雄激素的生理作用,这样可使受试者避免暴露于超生理剂量的雄激素水平。无论是减低雄激素暴露量,还是增加用药间隔都可减少与雄激素有关的不良反应,减低大剂量雄激素长期应用的风险。此外,某些孕激素具有抗雄激素特性。一方面,其可抑制垂体促性腺激素的分泌;另一方面,其可通过竞争抑制睾酮和双氢睾酮与雄激素受体的结合发挥抗雄激素作用,导致精子发生停滞。

雄激素与GnRH的类似物合用的避孕机制

GnRH类似物包括GnRH激动剂(GnRH-A)和GnRH拮抗剂(GnRH-At)两类,通过垂体促性腺细胞膜上的GnRH受体发挥作用。但是两者的作用机制截然不同。与内源性GnRH不同,给予外源性GnRH-A后可在初始的1~2周内刺激促性腺激素的释放,受试者外周血中会出现升高的LH与FSH,继续给药会导致GnRH受体的下调节作用,抑制LH和FSH的合成与分泌。而给予GnRH-At后,即刻与内源性GnRH竞争结合受体,抑制促性腺激素的合成与释放。作为避孕药,两种GnRH类似物均使LH分泌降低以及睾酮合成受阻,从而使精子发生停滞。但要适量和适时地补充雄激素,不宜补充大剂量雄激素也不宜与GnRH类似物同时给药,应延迟补充雄激素,否则会减弱GnRH类似物抑制精子发生作用的效果。

雄激素单方制剂避孕效果的临床评估

睾酮是30年代人类第一个发现并合成的雄激素。为此,Butenandt和Ruzicka分享了诺贝尔奖。从此以后,睾酮和睾酮酯主要用于睾丸功能低下的雄激素补充/替代治疗或骨质疏松症的治疗。尽管早在30年代就已知摄入外源性睾酮可以抑制精子数量和影响睾丸功能,但直到70年代后期国外才开始对睾酮作为激素类男性避孕药物进行系统研究。研究者发现,每天肌内注射25mg睾酮丙酸酯60d可使正常男性受试者全部达到无精子症,并且在停止用药后精子发生可恢复正常,未见严重不良反应。但是,缺乏针对睾酮丙酸酯单方用药的临床避孕效果评估。

睾酮庚酸酯

睾酮庚酸酯(Testosterone Enanthate,TE)是较睾酮丙酸酯作用时间更长的雄激素制剂。目前已知,外源性雄激素、睾酮衍生物或睾酮酯可通过负反馈调节抑制促性腺激素的分泌,使精子发生停滞;与此同时,又可维持性功能和替代雄激素在心脏、肌肉、骨、蛋白质的同化作用、矿物质平衡和造血功能等方面的重要作用。与其他激素避孕方法相比,单方雄激素避孕的主要优点是无需再补充外源性睾酮。为了从临床上客观评估睾酮酯的实际避孕效果,美国国立卫生研究院(NIH)和一些国际组织曾资助了大量临床课题,研究TE的男性抗生育作用。通过对数百名志愿者的研究证明,每周肌内注射200~250mg TE可使90%~95%的男性达到严重少精子症(<5×106/ml)和40%~60%的男性志愿者获得无精子症。当延长注射间隔至2周,严重少精子症和无精子症的百分率分别下降到45%~60%和20%~30%。当每周肌内注射200mg TE诱导出无精子症或严重少精子症后,在维持期每2~4周肌注200mg TE,只能使少数人获得无精子症和同等水平的严重少精子症。每周200mg TE肌注是最佳诱导和维持剂量,不良反应较少。增加注射剂量并不能增加男性抗生育效果。停止注射TE后3个月左右精子发生可恢复到基线值水平。

基于TE的早期研究结果,世界卫生组织(WHO)于1986~1995年组织赞助了两项不同人种间的多中心临床试验,研究每周肌内注射200mg TE的避孕效果、安全性和可逆性。271对志愿夫妇参加了第一项临床试验,其分布在7个国家中的10个研究中心。这些志愿者经过筛选及对照期后进入抑制期,每周肌内注射200mg TE直到获得无精子症(连续3次精液中未查到精子),抑制期最长为6个月。受试者获得无精子症后进入12个月的避孕有效期。在此期间,TE肌内注射避孕是唯一可采用的避孕方法并观察避孕失败例数与精子发生出现反跳的例数。此后,志愿者进入恢复期直到精子计数达到用药前水平或正常生育力水平。6个月累积生命表法统计结果显示64.5%的白种人和91%的中国志愿者获得了无精子症。在累计14~86个月的避孕有效期中,只发生了1例妊娠;若以比尔指数计算,相当于0.8/100人•年。亚洲人获得相对较高无精子症率的机制目前尚不清楚,可能与种族背景有关。由于TE的药代动力学不理想,肌内注射后出现早期爆破性峰值释放,随后很快进入低于正常血药浓度的谷值,造成血中睾酮浓度的极大波动,使志愿者感到很不舒服。

WHO于1989年开始实施了第二项临床研究,试图检测每周肌内注射200mg TE导致精子计数低于3×106/ml的避孕有效性。共有来自9个国家15个中心的399对志愿夫妇参加了此项临床试验。357名志愿者完成了抑制期的研究,349人(98%)获得了无精子症或严重少精子症(少于3×106/ml)。在12个月的避孕有效期中,当累积暴露49.5人•年时严重少精子症志愿者发生了4例妊娠。若以比尔指数计算,相当于8.1/100人•年。无精子症志愿者在累积暴露了230.4人•年后,未发生妊娠。将无精子症和严重少精子症两者的比尔指数合并计算,结果为1.4/100人•年,其远远低于阴茎套第一年的失败率(12/ 100人•年)。所有志愿者在停药后精子发生100%可逆。每周肌内注射200mg TE未出现严重不良反应,但是由于睾酮的同化作用可使体重略有增加并可能出现油性皮肤和痤疮,以及血红蛋白浓度在正常范围内的增加。每周肌内注射200mg TE可明显减低总胆固醇,高密度脂蛋白和低密度脂蛋白浓度,但是未发现肝、肾毒性及前列腺特异性抗原(PSA)浓度的变化。在恢复期结束时,所有这些变化都返回到基线或正常参考值水平。此项临床研究结果显示,如果雄激素注射能够使大多数志愿者达到无精子症,其余人获得严重少精子症,将会获得与女性口服避孕药相似的避孕有效性和提供一个安全、稳定和可逆的男性避孕方法。但是,一些研究结果表明,如果TE作为避孕药长期使用,每周肌内注射一次是难以被接受的,亟需开发长效睾酮酯制剂,这样才能提高其可接受性和持续使用率。

19-去甲基睾酮

19-去甲基睾酮(19-nortestosterone,19-NT)是睾酮衍生物。曾被考虑用作TE的潜在替代品。19-NT除具有较强的雄激素特性之外,还兼有睾酮10倍强的孕激素活性。因此,19-NT 比TE对于垂体激素有更强的抑制作用。早期的一些小规模临床试验发现19-NT与孕激素合用能使80%~90%志愿者达到无精子症。WHO曾资助印度尼西亚进行了多中心临床研究,比较每周肌内注射19-NT或TE与孕激素(长效醋酸甲孕酮,DMPA)合用的男性抗生育效果。结果证明,在无精子症率方面,19-NT与TE对亚洲人有同样的效果。但是,19-NT是睾酮的衍生物,不具有睾酮对于靶器官的全部特性或生理作用,可能不是一个理想的用于替代TE或用于单方雄激素避孕研究的雄激素衍生物。

7α-甲基-19-去甲基睾酮

美国人口理事会研制的7α-甲基-19-去甲睾酮(7α-methyl-19-nortestosterone,MENT)是一个人工合成的19-NT的衍生物,其最大特点是在代谢过程中转化为雌二醇(E2),在维持认知功能、骨密度方面具有重大作用;但不转化成双氢睾酮(DHT),具有一定程度的组织特异性;这些特性能使MENT产生避孕效益之外的健康益处。去势大鼠体内生物等效性比较实验结果表明,MENT对于大鼠前列腺及精囊增重效果是睾酮的4~5倍,对于球海绵体肌和提肛肌的增重效果以及对促性腺激素的抑制作用是睾酮的10倍。去势猴的实验结果同样证明,MENT对促性腺激素的抑制作用是睾酮的10倍,但不增加对前列腺的刺激作用。因此,能发挥对垂体的更强抑制作用和减少雄激素不良反应带来的风险。目前国外已研制出MENT的皮下埋植剂,希望能够获得一个高效、低剂量、长周期的男性皮下埋植剂型的雄激素药物用于性腺功能低下患者的雄激素补充/替代治疗。临床试验结果显示,MENT的2根长效皮下埋植剂能够维持性腺功能低下患者的性功能与情绪状态,但是在维持腰椎骨密度方面效果欠佳,这与MENT转化为E2的剂量过低有关。此现象提示,在设计雄激素制剂时要考虑新的合成雄激素可能与自然雄激素转化为E2的比例与效率有所不同,要引起重视。MENT长效皮下埋植剂能够以剂量依赖方式抑制正常人的促性腺激素释放,乙酰MENT单方皮下埋植剂已用于抑制精子发生有效性的探索。一项研究显示,35名白种人志愿者被纳入临床课题研究并分别接受1根、2根和4根MENT的皮下埋植棒。结果表明,精子发生抑制程度出现剂量依赖关系,2根剂量组的精子发生抑制程度不理想,4根组12人中的8人达到无精子症。研究过程中也发现,红细胞压积与血红蛋白浓度出现可逆性的增加,血脂出现一过性变化。MENT也在考虑与孕激素或GnRH类似物合用于男性激素避孕研究。

十一酸睾酮酯

是默沙东公司生产的雄激素口服制剂,商品名为安特尔。口服后药物经胃肠道的淋巴管吸收入血,躲避了肝脏的首过灭活作用。安特尔已在临床上用于雄激素补充/替代治疗20余年。Meriggiola等曾将安特尔与具有抗雄激素特性的孕激素制剂乙酸赛普隆(CPA)合用,测试其抗男性生育作用。尽管CPA与安特尔合用显示出明显的抑制精子效果且无严重不良反应,但是所用剂量较大且价格昂贵,每天需要多次顿服,不适合发展成为男性口服避孕药。由于男性口服避孕药具有自我控制、摄入方便及不需要忍受注射痛苦或创伤性植入释放系统。因此,亟待开发一个具有优良生物活性、长效及易于剂量搭配的口服雄激素酯制剂。

十一酸睾酮酯注射剂是目前临床上唯一可用于避孕研究的长效睾酮酯。中国浙江仙琚制药有限公司生产的TU是以茶子油为溶剂,含量为125mg/ml。TU单用或与其他药物长期合用治疗再生障碍性贫血,未发现严重不良反应。Partsch等(1995)在去势猴开展的药代动力学与药效学研究结果表明,TU与TE相比存在明显优越的药代动力学特性。TU的峰值浓度较TE明显有所降低,TU的曲线下面积增大,达峰时间、平均滞留时间与清除半衰期较TE有明显延长。在美国Mellon基金会的资助下,张桂元等(1998)在原发型性腺功能低下(Klinefelter综合征)患者的临床药代动力学研究结果显示,500mg和1000mg TU单次肌内注射可维持正常血清睾酮浓度长达50~60d,不存在明显早期爆破性峰值释放,并且能够明显抑制促性腺激素的分泌。在WHO的资助下,张桂元等(1999)将TU用于男性避孕药的剂量研究,发现500mg和1000mg TU每月肌内注射一次能够有效地和可逆地抑制精子发生。在500mg剂量组,6个月抑制期内,11/12名志愿者成为无精子症;在1000mg剂量组,12名志愿者全部成为无精子症,且精子发生抑制的时相明显要比500mg剂量组出现要早。但是当500mg TU在45d注射间隔时,精子发生抑制出现反跳,可能是由于促性腺激素的抑制出现逃逸所致。在更长效的睾酮酯问世之前,TU单独使用于男性避孕,一个月注射间隔可能是一道不可逾越的屏障。一些研究表明,在同等有效性的前提下,增加注射间隔将会提高男性避孕方法的可接受性。

基于TU的前期临床研究工作进展顺利,在WHO与中国政府的资助下,张桂元等于1997年在国内开展了一项有关TU肌内注射剂的多中心临床避孕有效性Ⅱ期临床研究。此项研究涉及308名志愿者,分布在全国6个省市。在筛选合格后,志愿者继续使用或改换成屏障避孕方法,每月接受肌内注射TU,初始剂量为1000mg,随后采用500mg作为维持量使用。每月进行精液常规检查,一旦精子计数连续两次达到无精子症或严重少精子症(<3×106/ml),志愿者进入避孕有效期。在此期间,每月继续接受500mg TU注射,但不能采取任何其他形式的避孕方法。296名志愿者进入了6个月的避孕有效期,其持续使用率达到95%。避孕有效期6个月累积生命表法统计结果显示98%志愿者获得了无精子症。达到无精子症或严重少精子症的志愿者没有出现配偶怀孕,在这个时期内有6名男性志愿者出现精子反跳,其中一人配偶因为精子反跳怀孕。

因此总失败率为5.2%,有效率为94.8%。常见不良反应,包括:出现油性皮肤和轻微的痤疮以及血红蛋白浓度在正常范围内的增加。对于血脂代谢的影响,TU肌内注射引起总胆固醇和低密度脂蛋白在正常范围内的增加;高密度脂蛋白在正常范围内的降低。在治疗期体重明显增加,未发现肝、肾毒性以及其他严重不良反应。在恢复期结束时,所有这些变化都恢复到正常水平。除1例志愿者在停药2年后精子发生才恢复正常之外,全部受试者的精子发生在停止TU注射后1年之内恢复到了基线水平或正常参考值水平。对于中国男性,首次注射1000mg然后每月肌内注射500mg TU作为维持量能够有效、安全且可逆地阻断精子发生而不引起严重不良反应。这些研究结果表明,每月肌内注射500mg TU是安全、有效、可靠及可逆的男性避孕方法。与此项研究同期开展的每月500mg TU肌内注射作为男性避孕药的可接受性调查数据证实,每月肌内注射1次避孕药能被大多数志愿者所接受。如能开发出3个月或更长肌内注射间隔的男性避孕药,将会大大提高该方法的可接受性和持续使用率。

为了增大样本量和TU的暴露时间,进一步评价肌内注射TU的长期安全性、避孕有效性和服务可行性,为计划生育政策制订者和服务提供者在男性激素避孕药推广应用方面提供有价值的信息,在WHO和中国政府资助下,谷翊群等(2001年)在中国实施了TU临床Ⅲ期试验。这项研究是按照WHO监控标准实施的前瞻性、多中心男性激素避孕药的有效性、安全性、服务可行性与精子发生可逆性的临床试验。他包括2个月的对照期,30个月的治疗期(6个月的抑制期和24个月的有效期)以及12个月的恢复期。在这30个月的治疗期内首先使用一个1000mg的初始注射剂量,随后改为每月肌内注射500mg TU作为维持剂量。此项研究共招募了来自中国10个中心的1045名志愿者被纳入试验,其中856人进入避孕有效期,733人已经完成了治疗期并进入了恢复期。1045个人中有312人由于各种原因退出试验,其中18人是由于不良反应,持续使用率为85%,在男性甾体类激素避孕方法的长期避孕有效性试验中,85%的续用率是在可以接受的且在预期范围之内。此项研究数据显示,其方法学失败率为6/100人•年。在有效期内有16名志愿者出现精子反跳,其中6人配偶被诊断怀孕(精子浓度2×106/ml~8×106/ml),另外3人诊断为怀孕时的精子浓度(≤1×106/ml),避孕失败率为1.1/100人•年。没有严重的不良反应。常见的不良反应表现为注射局部疼痛及颜面部与背部痤疮。已有文献报道,TU和孕激素作为复方制剂使用时能更有效地抑制精子发生。

德国拜耳公司生产的TU注射液是以蓖麻油为溶剂,含量为250mg/ml,单次注射可维持血中睾酮浓度在正常范围长达12周。已在欧洲上市,在临床上用于性腺功能低下患者的雄激素补充/替代治疗。目前,拜耳公司正在积极筹划以蓖麻油为溶剂的TU在中国进行上市前的准备。蓖麻油为溶剂的TU长效注射剂与孕激素合用于抑制精子发生的临床试验结果表明,雄激素与孕激素合用比单方使用有更好的抑制精子发生效果。TU注射液所使用的溶剂不同是否会影响其溶解度,或影响其药代动力学与药效学特性,缺乏实验数据。2004年Wistuba等在WHO的资助下,在德国开展了一项旨在进行溶于不同溶剂的TU药代动力学与药效学特性的比较性研究。此项研究使用了15只已先期进行了睾丸切除的食蟹猴,分为3组,每组5只。分别接受单次10mg/kg体重TU注射,溶剂分别为蓖麻油、茶籽油与黄豆油。注射后定期取血进行生殖激素测定,体重、前列腺重量与射精量测量与评价。结果表明,TU的药效学与药代动力学参数在三种溶剂之间无显著性差异,且与所使用的溶剂无关。因不同的国家药典对使用的溶剂规范不同,应参照本国药典采用允许的溶剂。

癸酸睾酮酯

癸酸睾酮酯(Testosterone Decanoate,TD):TD在脂肪酸侧链上比十一酸少了一个碳原子。相关文献上未见到TD用于性腺功能低下患者的雄激素补充/替代治疗的报道。但是,有文献报道400mg TD每4周间隔肌内注射与2根孕激素(etonogestrel)的皮下埋植剂合用于男性避孕的研究。在此项研究中共招募了20名志愿者,16名志愿者在12周末时达到了无精子症。增加注射间隔是否影响抑制精子发生的效果尚未有定论,相关研究正在进行中。

睾酮环丁酯

睾酮环丁酯(Testosterone Buciclate,TB)是WHO与NIH合作研制的长效睾酮酯。在灵长类动物进行的药代动力学试验显示TB在各项参数上超过了以往的睾酮酯。在性腺功能低下患者进行的药代动力学试验显示,一次性肌注TB 600mg可维持正常血清睾酮浓度长达12周。给予正常人一次性肌注TB 600mg不能使LH和FSH降至正常范围之下及对精子发生产生影响。然而,增加剂量至1200mg能够明显抑制LH和FSH的分泌;8名受试者中的3人获得了无精子症。非常奇怪的是,这些人的血清睾酮浓度是在正常范围之内,而血清DHT浓度升高到超生理水平。此项研究表明,高剂量TB单方用于特定人群(如亚洲人)或与促性腺激素的抑制剂(如孕激素或GnRH类似物)合用,可能会导致较高的无精子症率和提供足够量的雄激素补充/替代治疗。尽管TB在药代动力学方面显示出优越性,但在初步临床研究阶段发现了包括配方和溶解度在内的一些问题。因此,TB的临床研究暂时终止。虽然TB的研制过程中出现一些挫折,但科学家们正在解决这些问题,期待能在近期内有所突破,并发展成3个月注射间隔的男性激素避孕剂。

其他雄激素制剂

棒状晶体融合的睾酮皮下埋植剂在局麻下可植入腹壁前皮下组织,产生与睾酮几乎完全相同的生物等效性与稳定的零级释放。已知TE肌内注射引起的血中睾酮浓度的波动可诱发停滞的精子发生出现反跳。与TE相比,棒状晶体融合的睾酮皮下埋植剂减少了血清睾酮的峰值释放量,具有较好的药代动力学特性,在临床上用于性腺功能低下患者的补充/替代治疗已经很多年,并且显示较好的可接受性。Handelsman等曾在高加索白种人身上单独应用棒状晶体融合的睾酮皮下埋植剂6× 200mg抑制精子发生,产生了与TE相近的避孕效果。T皮下埋植剂可维持血清睾酮在正常范围的上限达20周,并且比每周TE注射产生较少的不良反应。但是需要一个较小的外科手术将睾酮皮下埋植剂进行皮下植入并需要对施术者提供培训。此外,睾酮皮下埋植剂偶然会发生折断,大约5%出现自发性穿孔,引起睾酮吸收与代谢紊乱。由于这些原因,棒状晶体融合的睾酮皮下埋植剂是否作为男性避孕药常规使用尚存在争论。

通过注射可生物降解的装载睾酮的微球能够维持性腺功能低下患者的血清睾酮在正常范围达到10周,也可作为雄/孕激素复方男性避孕中的雄激素组方。为了确保产品批次间的一致性和质量,微球的颗粒大小,装载睾酮的程度等,这些在制作过程中都需要严格控制。由于出现了长效肌内注射剂型睾酮酯,一次注射可维持血清睾酮浓度在正常范围长达12周,睾酮微球注射在临床使用的实用性受到挑战。目前相关文献发表寥寥无几。

利用膜控制释放技术,睾酮也可透过皮肤吸收入血。其优点为使用相对方便及无痛、无创伤性,可自我控制并能模拟睾酮的昼夜分泌规律。目前已有两种类型的商品化睾酮皮肤贴剂用于性腺功能低下患者的补充/替代治疗。一种为阴囊皮肤睾酮贴剂,由于该处具有丰富的血管,故吸收效果好。但是相当部分睾酮被转化为双氢睾酮(较T作用更强的雄激素)使睾酮/双氢睾酮比值减低,可能对前列腺有一些潜在风险。此外,对皮肤的局部刺激和使用前需要备皮是影响阴囊睾酮皮肤贴剂使用的主要因素。另一种为躯干型睾酮皮肤贴剂,与增强剂共同使用,可产生与阴囊型睾酮皮肤贴剂相同的血清睾酮吸收效果。目前,一些临床试验正在探讨将睾酮皮肤贴剂单独使用或与孕激素合用于男性避孕的可行性。临床研究结果表明,睾酮皮肤贴剂单独使用,不能产生对垂体促性腺激素的完全抑制而达到与睾酮注射剂型或睾酮皮下埋植剂型相似的抑制精子发生效果。此外,频繁使用睾酮皮肤贴剂可对皮肤产生刺激作用,由此导致使用依从性降低。睾酮凝胶剂型较睾酮皮肤贴剂对皮肤刺激性小,主要用于性腺功能低下患者的补充/替代治疗,未用于男性抑制精子发生效果的探索。但睾酮凝胶剂型可能会因皮肤吸收不全,在贴皮处出现睾酮残留,出现交叉污染导致其性伴侣沾染睾酮制剂。经颊黏膜吸收的睾酮制剂也能够避免肝脏的首过效应,较早期的睾酮自控制剂存在明显的优点。如果经颊黏膜吸收的睾酮制剂与一个口服孕激素制剂合用,有可能成为一个自控的复方男性口服避孕药。

激素类联合用药的男性避孕效果临床评估

孕激素/雄激素合用

从女性避孕的机制可知,单独孕激素通过对下丘脑的负反馈调节抑制促性腺激素的分泌,并且孕激素能够有效地补充雌激素水平。在男性激素避孕研究中,与雄激素相比孕激素是LH和FSH释放的较强抑制剂。孕激素与雄激素联合应用,两者可分别通过对下丘脑/垂体的负反馈调节抑制促性腺激素的分泌,这种抑制作用具有叠加效果,继而导致精子发生停滞。而雄激素能补充或替代体内雄激素的生理作用。此外,孕激素还可能作用于睾丸水平直接影响精子发生。在过去的30年中,科学家们将雄激素与多种孕激素进行了配伍临床避孕有效性试验,但是目前尚没有一种男性甾体类复方避孕药形成商品上市。Cochrane Review上有一些文章对已发表的男性甾体类复方避孕药的临床试验进行了评述。概括起来为:一些临床试验没有遵循临床药物试验的基本指南要求;一些临床试验样本例数较小,不能区分出组间显著性差异;一些临床试验缺乏随机分组、盲法与统计学的把握度。近年来,这些问题已得到改善与纠正,现将一些男性甾体类复方避孕药的临床试验结果汇总如下:

一、长效醋酸甲孕酮(DMPA)+雄激素

孕激素与雄激素合用于男性复方激素避孕的研究始于20世纪70年代初。DMPA是一个来自17-羟孕酮衍生物的孕激素,单独使用能够抑制精子发生,但造成雄激素缺乏症状。因此,DMPA需要与雄激素合用于男性甾体类激素避孕研究。DMPA与TE联合用药开创了男性复方激素避孕研究的先河,具有划时代的意义。美国人口理事会资助实施了5项DMPA与TE合用研究,旨在发现最佳的抑制精子发生效果的剂量组合。在这5项研究中,总共大约有100名志愿者参加了研究,每月接受注射100~300mg DMPA和100~250mg TE的剂量组合,治疗周期4~16个月不等。大约有半数受试者获得无精子症,其余人达到了严重少精子症,9人妻子妊娠。不良反应轻微。当TE的剂量成倍增加后,避孕有效性的增加并未产生实质性变化。恢复期相对较长,可能与DMPA在脂肪组织中贮存有关。DMPA与TE的最佳剂量组合与TE单独使用相比,对于高加索白种人在有效性上并未呈现优越性。然而,亚洲人对激素诱导精子发生抑制较高加索白种人敏感。一项在20名印度尼西亚人进行的DMPA+TE试验,全部受试者获得了无精子症。DMPA+TE导致的较低无精子症率可能与联合用药中TE非全量使用有关;100~250mg/月TE用量可能太低,难以在联合用药中发挥抑制精子发生的作用。

Handelsman等曾在白种人身上单独应用6根200mg棒状晶体融合的睾酮皮下埋植剂探索抑制精子发生的效果。结果显示,5/9志愿者达到无精子症,与TE产生的避孕效果相近。将睾酮皮下埋植剂量从1200mg减至800mg维持6个月,并与300mg DMPA每3个月注射剂合用,结果显示,9/10志愿者达到无精子症,10/10志愿者达到严重少精子症,未见严重不良反应。Turner等已开展了棒状晶体融合的药效长达4~6周的睾酮皮下埋植剂与每3个月肌注的DMPA合用对精子发生抑制的临床扩大试验。55名志愿者中的53人达到了无精子症,并且进入长达1年的避孕有效期。在426个人月周期中未发现志愿者的配偶出现妊娠。尽管避孕效果显著,但是存在一些悬而未决的问题,例如:避孕效果起效慢、且精子发生的恢复也较慢;大约有半数志愿者在避孕有效期中由于与试验有关的原因或个人原因中途退出。也有研究报道,棒状晶体融合的睾酮皮下埋植剂在400mg剂量与孕激素合用,可产生长达12周的抑制精子发生效果。不同研究人员在棒状晶体融合的睾酮皮下埋植剂与孕激素合用的试验中所使用的睾酮剂量不同,有的相差几倍。反映出缺乏稳态测量的、可靠的生物学标识物来判断血清中睾酮水平。尽管如此,棒状晶体融合的睾酮皮下埋植剂与孕激素合用于男性避孕,能够减少雄激素的使用量,减少高剂量雄激素使用带来的不良反应。谷翊群等(2003年)开展了注射TU与DMPA合用于中国男性甾体激素避孕的临床研究,目的为比较两种剂量长效醋酸甲孕酮(DMPA)用于男性避孕的药代动力学特性以及抑制精子发生的效果,推荐进一步临床试验配伍剂量和注射间隔。

此项研究中共招募了筛选合格的正常志愿者30名,并随机分成3组,每组10名。A组:150mg DMPA+1000mg TU;B组:300mg DMPA+1000mg TU;C组:单独注射1000mg TU,为对照组。以8周间隔接受指定的配伍剂量或TU单独注射,直至完成24周的治疗期,并按要求定期随访进行精液分析及其他安全性指标监测,最后完成24周的恢复期随访。研究结果表明:除雄激素单用组中有2例出现精子浓度反跳外,在治疗期内所有志愿者都获得了持续的无精子症或严重少精子症。所有志愿者都能忍受配伍注射,未见严重不良反应。尽管B组较A组有相对较高的血药浓度,但药代动力学的各项参数在两组之间无显著性差异。A、B和C组抑制精子发生起效时间分别为(80±5)d、(83±8)d和(92±6)d,各组间没有统计学差异。尽管雄/孕激素合用比雄激素单用有更持久地抑制精子发生的趋势,但各组之间没有统计学差异。雄/孕激素合用能更加有效地抑制促性腺激素的分泌,与雄激素单用之间有显著性差异;但促性腺激素的抑制程度与配伍中DMPA的剂量无关。推荐使用低剂量DMPA配伍TU进行临床避孕有效性的研究。150mg DMPA与1000mg TU或更长效的雄激素联合应用,可能成为2~3个月肌内注射一针的男性避孕药的最佳剂量组合。

二、左炔诺孕酮+雄激素

左炔诺孕酮(Levonorgestrel,LNG)是19-去甲基睾酮(19-NT)的衍生物。其特点为,与DMPA相比是较强的促性腺激素抑制剂,但仍保留一些雄激素特性。LNG女性皮下埋植药物避孕已获得广泛临床应用。在80年代初,研究人员将口服LNG与TE肌注合用对精子发生的抑制作用进行了评估。LNG的剂量为每天250~500μg,与女性口服避孕药日用量相似。TE的剂量为每月肌注200mg,选择这样的剂量配伍是为了减少睾酮的剂量并最小化睾酮引发的精子发生,同时最大化LNG介导的垂体LH和FSH的释放抑制。结果提示:半数受试者获得少精子症,但未达到无精子症。原因可能与联合用药中雄激素用量少有关。因此,这样配伍中的LNG对于垂体的潜在抑制效果并未充分表现出来。但是在既往研究中没有人使用孕/雄激素合用与雄激素单用的直接比较。上个世纪90年代中期,Bebb等一项类似的研究显示,使用TE 100mg/周(垂体的抑制全量)与500μg/日LNG合用比TE单独使用可增加避孕效果(无精子症率+严重少精子症率,94%vs 61%),并减少起效期时间(9周vs 15周)。但孕/雄激素合用比雄激素单用产生相对较明显的HDL的下降和体重增加。由于LNG(特别在高剂量时)可呈现雄激素活性,一方面可增加雄激素的不良反应,另一方面过高的外周血雄激素水平可阻止精子发生停滞。所以,同一组研究人员试图减少联合用药中的LNG日用量,从500μg减至250μg和125μg,获得了相似的避孕效果,并减少了不良反应。在2000年,Kamischke等将溶于蓖麻油的TU长效制剂与口服的LNG合用于精子发生抑制有效性研究。该研究为一个随机、安慰剂对照的临床试验,所有志愿者均达到无精子症或严重少精子症。尽管TU与LNG合用对于垂体促性腺激素的抑制程度较好,但在精子发生抑制的范围上相似,未体现出添加LNG的优越性。

因为LNG必须每日口服,易造成血中LNG浓度波动。这样的波动对代谢影响的冲击力较恒速释放为强。中国科研人员首次将LNG皮下埋植剂和TU注射引入男性避孕临床研究领域,即每月肌注250mg TU与国产LNGⅡ型皮埋(2根)合用于精子发生的抑制试验。在6个月治疗期中,累积无精子症率与严重少精子症率(<3×106/ml)仅为44%(7/16),5人精子浓度明显降低接近3×106/ml,另有4人精子浓度虽有下降,但是一直维持在20×106/ml以上。此研究证明该方案是安全、有效的。但所用的国产LNGⅡ型皮下埋植剂释放量可能太低,使用皮下埋植剂者血中LNG浓度较口服者血中LNG浓度低。应考虑加大LNG皮下埋植剂和/或TU的剂量。2006年Wang等报道了一项LNG皮下埋植剂与T皮下埋植剂合用或单用的研究结果,并比较了中国人与非中国人在精子发生抑制有效性的研究。该研究结果表明,在睾酮皮下埋植剂单用组精子发生抑制的种族差异明显,90%以上中国人达到了严重少精子症。添加LNG没有进一步增加中国人精子发生抑制效果,而在非中国人的精子发生抑制效果明显,严重少精子症率从睾酮皮下埋植剂单用的59%达到添加LNG后的89%。

三、炔诺酮+雄激素

炔诺酮(Norethisterone,NET)有两种制剂,一种是注射剂型,为庚酸炔诺酮(NETE);另一种是口服制剂,为乙酸炔诺酮(NETA)。长效注射用NETE是临床上应用的女性避孕药之一。在1988年,Guerin等首先尝试了在男性身上使用口服NETA与口服TU或双氢睾酮贴皮制剂合用于精子发生抑制的研究。该研究的大多数志愿者达到了无精子症,其余的志愿者达到了严重少精子症。已有药代动力学研究结果显示,NETE能够快速起效、较好地维持垂体促性腺激素的抑制,并且能够被很好地耐受。此外,NETE的注射间隔能够维持8周,与长效注射TU的注射间隔匹配。因此,研究人员将注射型NETE或口服的NETA与注射TU进行了剂量配伍临床精子发生抑制试验。结果显示,两者配伍使用比单独使用存在明显的精子发生抑制效果与优越性,在口服剂型与注射剂型之间没有存在明显差异。注射剂型的NETE有可能成为一个与雄激素制剂(TU)在一个注射针筒内的真正的复方男性甾体激素避孕制剂。目前,WHO、世界银行与美国避孕研究开发署(CONRAD)共同资助了一项有400多对夫妇参加的全球多中心的临床Ⅱ期试验,验证注射TU与注射NETE配伍应用于男性避孕的有效性、安全性与可逆性。此项研究正在进行中。

四、第三代孕激素

最近合成了一些生物学特性较为理想的孕激素,被称为第三代孕激素,包括地索高诺酮(Desogestrel,DSG),孕二烯酮(Gestodene,GSD)及肟炔诺酮(Norgestimate,NGM)。他们的结构与LNG类似,是LNG的衍生物。他们保留了相同的孕激素活性,但较少的雄激素作用。在女性激素避孕方面,DSG是第三代孕激素中第一个获得了广泛临床应用的药物。口服DSG联合TE注射已用于男性激素避孕研究。DSG的剂量为每天100~300μg,TE的剂量为每周50~100mg,分成3组剂量组合。研究结果发现,300μg DSG与50mg TE合用或150μg DSG与100mg TE合用,可使无精子率达到50%。然而,300μg DSG与100mg TE合用的无精子症发生率为75%。3种不同剂量组合均引起相似的高密度脂蛋白的降低,但未见其他明显的不良反应。DSG与睾酮的皮下埋植剂合用于中国人及高加索白种人的精子发生抑制试验结果表明,高剂量DSG抑制精子发生的效果显著。另一项在非洲实施的相同试验获得了类似的结果。

DSG的活性代谢产物etonorgestrel(ENG)有口服剂型与皮下埋植剂型,ENG的皮下埋植剂(Implanon)已广泛用于女性避孕临床实践。2002年Anderson等使用ENG的皮下埋植剂与睾酮的皮下埋植剂合用于男性精子发生长效抑制的研究。共有28名志愿者加入此项研究并被随机分成两组,一组(A组)接受1根Implanon与400mg睾酮皮下埋植剂,另一组(B组)接受2根Implanon与400mg睾酮皮下埋植剂。研究数据表明,两者合用能够显著抑制精子发生,A组与B组中的无精子症率分别为64%与75%,B组中除1人外全部达到了严重少精子症。2004年,Brady等报道了使用ENG的皮下埋植剂与睾酮的皮下埋植剂合用于男性精子发生长效抑制的研究。结果显示,所有15名志愿者在8~28周内均获得了无精子症,未观察到体重增加与HDL-C降低。两种皮下埋植剂的抑制精子发生的效果可以持续1年,应进一步探索用于男性长效避孕的可行性。2005年,Hay等报道了使用口服ENG与肌注长效TD用于精子发生抑制的临床试验。112名志愿者参加了此项研究并被分成两组,一组接受300μg口服ENG与每4周肌注400mg TD,另一组接受口服300μg ENG与每6周肌注400mg TD。结果显示,除长间隔组1人外,全部志愿者的精子浓度达到严重少精子症,短间隔组起效更快,不良反应较小。在恢复期内所有志愿者的精子发生恢复到用药前水平。2006年文献报道了一项国际多中心探索ENG的皮下埋植剂与肌注长效TD配伍抑制精子发生的临床试验。

该研究共招募了130名志愿者并随机分成3组,第一组:2根Implanon与每4周肌注400mg TD合用;第二组:2根Implanon与每6周肌注400mg TD合用;第三组:2根Implanon与每6周肌注600mg TD合用。结果表明,第一组与第三组垂体激素与精子发生抑制的效果较好。第二组可能由于雄激素剂量较低出现垂体激素抑制的逃逸。血红蛋白与体重无明显增加,HDL-C无明显变化。在一项欧洲实施的有354名志愿者参加的多中心、双盲、安慰剂对照临床试验中,将注射长效TU 与ENG皮下埋植剂配伍应用于男性,验证避孕的有效性、安全性与可逆性。志愿者接受Implanon与肌注TU各种剂量配伍与注射间隔组合。除3%的志愿者外,全部治疗组的受试者均获得严重少精子症,并且91%的受试者精子发生抑制一直维持到治疗期结束。全部受试者精子发生在恢复期内达到正常水平。绝大部分受试者能够忍受肌注与皮下埋植剂治疗。治疗组不良反应报告较多,例如:体重增加,痤疮、多汗、情绪与性欲改变等。在精子发生抑制与安全性方面各治疗组之间没有显著差异。尽管Implanon皮下埋植剂与肌注TU合用于男性避孕是一个能够耐受的方法,并能提供安全、有效与可逆性的精子发生抑制,但是仍有很多空间需要调整剂量配伍组合。

五、“杂交孕激素”

孕激素制剂分为孕烷(羟孕酮衍生物)及19-去甲睾酮衍生物(睾酮衍生物)。另一类融合了上述两类孕激素的典型特性,并可产生独特的药效学作用,被称作“杂交孕激素”。来源于19-去甲睾酮衍生物的Dienogest(DNG)属于这一类孕激素药物。其特点为不存在雌激素和雄激素或盐皮质激素样的不良反应。灵长类动物实验表明DNG有可能被发展成为一个男性避孕药。一项研究结果表明,口服不同剂量的DNG或安慰剂与CPA合用21d观察对人体生殖激素与代谢参数的影响,由于服药时间较短,精子发生无明显变化,但垂体激素被抑制程度较为明显,未见与雄激素等有关的不良反应。尽管目前DNG作为男性避孕的临床报道较少,但是由于他们独有的生物学特性,预期DNG将会比目前使用的其他孕激素产生更高的避孕效果和更少的不良反应。

抗雄激素与雄激素合用

既往的研究显示不同受试者对外源性睾酮或孕激素存在不同敏感性,因此精子发生抑制存在明显个体差异;同时一些研究也表明,当额外添加一个垂体激素的抑制剂可获得完全和持续的无精子症。最近的研究结果提示睾丸内雄激素浓度在维持精子发生上发挥了关键作用。睾酮在5α-还原酶作用下能转化成具有更强生物活性的DHT。但是当内源性睾酮被抑制后,睾丸内残余雄激素,特别是DHT可能在维持精子发生上起了重要作用。Anderson等曾报告每周肌注200mg TE后,少精子症者较无精子症者存在较高浓度血清DHT。Anawalt等曾发现大剂量TE(300mg/周)较低剂量(100mg/周)导致更强烈的垂体抑制,然而在抑制精子发生上未发现不同。这个发现提示TE 300mg/周肌注可能会造成较高的睾丸内雄激素水平从而对精子发生存在刺激作用,因此抵消了大剂量TE对精子发生的更强烈抑制作用。

乙酸赛普隆(CPA)是一个合成的、能口服的类固醇激素,其兼有孕激素和抗雄激素特性。体内和体外实验均显示CPA可通过竞争抑制睾酮和DHT与雄激素受体的结合,发挥其抗雄激素作用。Prasad等在70年代提出,附睾较睾丸需求较高域值水平的雄激素发挥功能。因此可通过给予低剂量的抗雄激素药物CPA选择性干扰附睾内精子的成熟而不影响其他雄激素依赖性器官的生理功能。而CPA的临床试验只发现中等程度的精子发生抑制,偶见无精子症,未见明显精子成熟抑制。但是雄激素缺乏症引起人们关注这个药物的长期安全性和可接受性。

此后,研究人员设想将CPA与雄激素合用,可克服CPA造成的不良反应,并可发挥雄/孕激素对垂体的协同抑制作用。后来的灵长类动物实验和初步临床试验证明,CPA与雄激素合用能够非常有效地抑制精子发生;当外周血睾酮浓度维持在正常范围内,不出现性欲、性功能以及代谢参数的改变。但是这个工作未引起人们足够的重视。Meriggiola等重新使用雄激素与CPA合用评估精子发生的抑制作用。她们假设,CPA作为一个孕激素与雄激素配伍可发挥对垂体的协同抑制作用。另一方面,CPA可直接作用于性腺水平阻断雄激素对精子发生的刺激作用。她们的结果表明:10例TE+CPA受试者全部出现无精子症;TE单用3/5受试者获得无精子症。并且精子从精液中消失比以往的任何一种激素避孕方法都快(6~8周)。其机制可能为:一方面CPA+TE对促性腺激素造成更强的抑制;给药4周后,LH和FSH达到低于检测阈值。另一方面,阻断了睾丸内雄激素对精子发生的刺激作用和减少了钙黏连蛋白(CAM)浓度,使精子成熟过程受到干扰。CAM是连接圆形精子细胞与支持细胞的蛋白质,是受雄激素调控的。CPA可通过阻断睾丸内T作用降低CAM浓度,使不成熟的精子细胞从生精小管上皮脱落进入精液中,这可能是CPA缩短起效期的作用机制。不良反应轻微,包括轻微体重下降。血红蛋白和红细胞压积的下降似乎与CPA存在剂量依赖关系。一些体外培养结果证明CPA对肝功能有影响,但临床上(文献或患者自述)尚未发现相关报告。

Meriggiola等也曾试图将口服CPA与口服TU合用,研发出一种男性口服复方避孕药。由于CPA较强的抗雄激素作用导致研发失败。此后,Meriggiola等开展了另一项临床研究,探讨每周肌注100~200mg TE与每日口服5mg CPA的配伍对精子发生的抑制程度。结果显示,尽管垂体促性腺激素水平的抑制程度几乎相同,但增加配伍中的雄激素用量后精子发生的抑制程度有所降低。2003年,Meriggiola等报道了每6周肌注1000mg TU与每日口服20mg CPA的配伍,随后降为每日2mg CPA维持量或安慰剂对精子发生抑制程度的研究。结果表明,CPA与TU联用较单独使用TU在维持精子发生抑制程度上未呈现出优越性,但较低的CPA维持剂量在防止长期风险方面存在益处。

GnRH类似物与雄激素合用

自1979~1992年间国际上已开展12项涉及106例健康自愿者接受GnRH类似物与雄激素合用的避孕效果研究。结果发现5~500μg的三种不同类(decapeptyl,buserelin和nafarelin)的GnRH-激动剂(GnRH-agonists,GnRH-A)用药时间为6~60周时,只能引起少数受试者出现无精子症,余下多数人为少精子症,甚至部分人精子发生不受影响。由于GnRH-A与雄激素合用存在较低的避孕效果,Behre等为了研究是否GnRH-A与雄激素合用比雄激素单用存在优点,进行了对照性比较研究。他们设置了3个试验组,每组由8人组成。前两组给予皮下长效释放的GnRH-A(buserelin),剂量分别为3.3和6.6mg,第三组给予安慰剂。在注射GnRH-A前1周给予突击量(400mg)的19-NT注射,随后每3周给予200mg的维持量。在GnRH-A试验组,每组中只有2人达到无精子症。而安慰剂组,雄激素单用可使半数受试者获得无精子症。血清激素测定发现,在GnRH-A试验组受试者的血清LH持续被抑制在较低的水平,而受试者的血清FSH在5周后已经恢复到正常水平,并且血清FSH与精子浓度存在较强的正相关关系。这个发现表明要想获得避孕效果,必须使LH和FSH都被抑制。目前尚不清楚是否使用极量的GnRHA能够长效抑制血清FSH。但是,当前所使用的GnRH-A和剂量不能应用于男性避孕。

与GnRH-A不同,GnRH-拮抗剂(GnRH-atagonists,GnRH-At)能够快速抑制血清LH和FSH。尽管GnRH-At用于临床男性避孕的临床试验时间比GnRH-A晚10余年,GnRH-At的临床Ⅰ期试验却发现其抑制精子发生作用明显高于GnRH-A,并与补充睾酮的时机有关。如果两者同时给予,无精子症发生率为83.3%(15/18例),而延缓补充睾酮可使无精子症发生率升高到90.9%(20/22例),平均为88% (35/40例),远高于白种人单用睾酮的无精子症发生率(3个月内为43%,6个月内67%)。在美国和德国分别进行的GnRH-At的临床Ⅰ期研究呈现出喜人的态势。在美国进行的研究中共有8人参加,使用的是第一代GnRH-At(Nal-Glu),全部成为无精子症。在德国进行的研究中共有6人参加,使用的是第三代GnRH-At(Cetrorelix),6人全部获得无精子症。此外,引起精子发生完全抑制的时间平均为6~8周,短于睾酮单用抑制精子发生所需的17周。近年来,这方面的研究报道较少。2005年,Matthiesson等报道了一项在睾酮与LNG合用于精子发生抑制研究中加用5α-还原酶抑制剂或长效GnRH-At(Acyline)。结果表明,进一步添加Acyline并不能增加对垂体激素或精子发生的抑制作用。

GnRH-At+睾酮的避孕方法最主要的问题是,必须使用多种非天然氨基酸作为GnRH-At合成原料,造价昂贵。此外,需每天皮下注射且剂量较大(20mg/d),注射部位可能会产生类似组织胺样的过敏反应。但因其产生无精子症的比例较高、避孕效果好,欧洲科学家仍在积极改进剂型和给药方法。在抑制期内连续数天给予突击量(20mg/d),进入有效期后可改为>2mg/d,可维持对促性腺激素的抑制。德国已成功研制出长效GnRH-At(depo Ctrorelix Palmoate)用于抑制期后的维持剂量,肌注1次后对促性腺激素及睾酮的抑制作用达3周。目前正在通过受体结合分析法来筛选更便宜和可能口服的长效GnRH-At,并同长效睾酮或睾酮酯合用,可望成为有前途的高效、安全、可逆和实际可用的男性激素避孕方法。

激素类避孕效果的种族差异性

几项独立的大样本的临床研究显示亚洲人比高加索白种人对单独睾酮或睾酮+孕激素导致的精子发生抑制十分敏感,90%以上的亚洲人可达到无精子症;只有40%~70%的高加索白种人达到无精子症,而严重少精子症率并未呈现种族间的差异。体重或体表面积差异不能对上述现象做出合理解释。通过对TE(200mg/周)肌注后少精子症与无精子症受试者血清DHT的比较,发现少精子症受试者较无精子症受试者存在较高的DHT水平和5α-还原酶活性,因此推理5α-还原酶活性较高者的精子发生抑制难以达到无精子症。此后,有人假设高加索白种人较亚洲人的5α-还原酶活力高。但最近在中国人(包括美籍华人)与美国白种人之间的比较性研究结果表明,中国人的总体5α-还原酶活力并不比白种人低。单独测定中国人包皮中的5α-还原酶Ⅰ和Ⅱ型酶活性与高加索白种人没有区别。环境/饮食,并非遗传因素,主要影响了雄激素的产生和代谢并可能解释这些差异。目前尽管亚洲人对甾体激素避孕易感的机制尚不清楚,但有一点是明确的。一些对高加索白种人作用弱的甾体激素避孕药可能会对亚洲人或中国人发挥相对较强的作用。

2006年,Liu等荟萃了世界上在1990~2005年间实施的30个雄激素单方或雄/孕激素复方男性避孕研究、包含1549名志愿者的个体数据,对影响精子发生抑制后恢复速率与程度的协变量进行了整合分析。结果表明,停止治疗后精子发生恢复到20×106/ml、10×106/ml和3×106/ml的平均时间分别为3.4、3.0和2.5个月。精子发生恢复较快与年龄较大、亚洲人种、短治疗周期、短效T制剂、较高精子浓度基线值、精子发生抑制较快及较低血清LH基线值有关联。精子发生在6、12、24个月恢复到20×106/ml的典型概率分别为67%、90%与100%。精子形态学与活力随着恢复期精子浓度增加有所改善。一些协变量只影响精子发生恢复的速率,但不影响恢复的程度。

2008年,Liu等荟萃了世界上在1990~2006年间实施的30个雄激素单方或雄/孕激素复方男性避孕研究、包含1756名志愿者的个体数据,对影响精子发生速率与程度的协变量进行了整合分析。结果表明,雄/孕激素复方摄入能够增加精子发生抑制速率与程度,平均精子发生抑制的中位数值为10周,高加索白种人的精子发生抑制初始时间较快、但最终较非高加索白种人的精子发生不完全抑制程度要高。在同一组内,年龄较小、较低的血清睾酮或精子浓度基线值与较快的精子发生抑制有关联。男性激素避孕可以实际应用到更加广泛的人群,但添加孕激素制剂能够更早、更加完全抑制精子发生。雄/孕激素男性避孕制剂的配伍需要进一步优化。

激素类男性避孕药物展望

通过40多年的男性激素避孕药的临床研究与实践,目前相关科研人员已经达成共识。一个理想的男性甾体激素避孕药应当满足以下条件:

  1. 能够使人的睾丸内精子发生在一个生精周期(大约74d)或更短的时间内出现停滞、并在射出的精液中达到无精子症或严重少精子症(<1×106/ml)。
  2. 在一个生精周期或更短的时间内恢复正常的精子发生,精液常规检查各项参数都在正常范围之内。
  3. 能够维持稳定状态的循环生理睾酮水平。
  4. 不影响性欲及性功能。
  5. 在雄激素摄入后,不发生严重的不良反应和对代谢的影响。
  6. 长效,注射间隔以3个月左右为宜。
  7. 便于使用。
  8. 价格便宜。这样,才能增加这个方法的实用性、可接受性以及续用率。

目前世界上正在规划男女避孕研究的“第二次革命”,希望通过分子生物学和生殖生物学及多学科合作研制满足各种对象,不同年龄段或不同情况下的多种需求的高效、安全、可逆和较少不良反应的避孕方法。Hess等(1997)的动物实验结果显示,单独雌激素受体敲除可影响精子发生和精子成熟。临床上已有男性雌激素受体和芳香化酶出现畸变的病例报告(Carani 1997),但未阐述对男性生育力的影响。如果这些人是不育的,提示阻断雌激素的作用将会是潜在的男性激素避孕的新靶标。当然这样的雌激素阻断剂需要避免阻断雌激素带来的不良反应,如骨质疏松和长骨干骺端不融合等。

随着雌激素β受体的发现,Paech等(1997)显示两种雌激素受体根据特殊基因、启动子、激动剂的不同,可触发或抑制受体后的转录作用。这些发现可解释为什么某些抗雌激素药物阻断了一些组织的雌激素作用,而同时触发了另一些组织的雌激素作用。根据两种雌激素受体的特性,科学家们合成了一些被称作“选择性雌激素受体调节剂”的药物,目前已进入临床应用阶段。这样的药物既可治疗乳腺癌,又可作为绝经后妇女的雌激素替代药物。由此我们也可以推测,不远将来可能会研发出既可阻断雌激素对精子发生和精子成熟的作用,又可维持周围靶器官功能的选择性雌激素受体调节剂药物。

国外已针对男性避孕制订出具体战略措施和规划。最根本的战略思想是,首先需要通过分子生物学和生殖生物学的基本研究,回答两个问题:①哪些基因产物是参与生殖的各种细胞组织和器官中特异表达的?②在这些特异表达的产物中,哪些产物是受孕所必需的?只有在这个基础上才能进一步地继续前进,最终开发出新一代男性避孕药物与方法。这需要严密的组织规划,大量经费投入,多方合作,长期艰苦奋斗。

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