类固醇类:雄激素、孕激素、雌激素对精子的影响

类固醇类生殖激素药物有雄激素(androgen)、孕激素(progestin)和雌激素(estrogen)等。类固醇类生殖激素可反馈作用于“下丘脑-垂体-睾丸”轴,干扰和破坏其生理性平衡,从而影响精子的生成和成熟,最终达到少精子或无精子。雄激素、孕激素和雌激素用于节育都是基于这种原理。

雄激素类

雄激素类药物具有代表性的是庚酸睾酮和睾酮庚酸酯,其他还有丹那唑、苯丙酸诺龙、7-甲基-19-去甲睾酮、18-甲基炔诺酮丁酸酯和十一酸睾酮等。

庚酸睾酮

庚酸睾酮(testosterone enanthate,TE)是长效睾酮酯类,具有抑制促性腺激素分泌和补充外源性雄激素的双重作用。根据垂体促性腺激素反馈调节机制,它通过增加雄激素水平而抑制睾丸精子的产生。此外,TE还可以影响附睾中成熟精子的功能。

世界卫生组织对TE进行的多中心研究显示:TE每周注射200mg,用药10周后,50%的志愿者可达到无精子,40%的志愿者可达到少精子(即<5.0×106/ml),剩余约10%的志愿者精子数量持续大于5.0×106/ml;平均出现无精时间为(20±40)d,平均在停药3.7个月后才恢复生精状态,精子要恢复到正常水平约需6个月。在使用该药期间血清LH和FSH水平持续被抑制在0.04mmol/L以下,血清中睾酮(testosterone,T)和前列腺素则增高2.5倍。国内学者张桂元等发现使用TE 3~12个月后,受试者血清中FSH和LH水平下降,而T升高176%~195%;给药120d后,全部受试者均达到无精子。

睾酮庚酸酯

是一种新型长效雄激素酯,化学名为睾酮-4-n-J基环己基羧酸酯,代号为20Aet-1。WHO对该药进行了一期临床研究,4名志愿者注射600mg TB和8名志愿者注射1200mg TB,血清T均维持在正常水平,但前者未能达到无精子;后者有3例志愿者在用药第10周时达到无精子,并分别维持到第14、20、22周。

丹那唑

丹那唑(danazol)是一种具有弱雄激素和抗孕激素活性的甾体类激素,化学名为2,3-异恶唑-17α-乙炔基睾酮。丹那唑不仅能抑制促性腺激素的释放,还可以直接抑制睾丸间质细胞合成雄激素。丹那唑与T合用,可使精子数明显减少。每天口服600mg丹那唑,联合每月肌注1次TE 200mg,能达到无精子状态,停药后精子数可恢复正常。丹那唑的特点是可以口服,但需要每天用药。

己氧苯丙酸诺龙

己氧苯丙酸诺龙(anadur)又名19-去甲基睾酮-己基-氧-苯丙酸酯,是一种增强合成代谢的甾醇类药物。该药具有抗促性腺激素和雄激素两种活性,其雄激素活性为T的1.5倍,其孕激素活性为孕酮的20倍。

Behre等发现联合应用GnRH抑制剂和己氧苯丙酸诺龙12周后,可以使所有受试者均达到无精子。但停用GnRH抑制剂,单用己氧苯丙酸诺龙200mg每3周一次,受试者促性腺激素和T水平迅速升高,并恢复精子的生成。

7α-甲基-19-去甲睾酮

7α-甲基-19-去甲睾酮又名MENT和7-α-pha-methy-19-nortestosterone acetate,也是一种雄激素替代物。Sundaram报道,通过皮下埋植可以使该药的节育作用持续长达1年之久。MENT与睾酮不同之处是MENT在前列腺中不经过5α-还原酶降解,对前列腺没有刺激作用。该药抑制促性腺激素的活性约为T的12倍。

18-甲基炔诺酮丁酸酯

18-甲基炔诺酮丁酸酯(HRP002)与TB作用基本相同,但需要使用的剂量较TE小。

十一酸睾酮

十一酸睾酮(testosterone undecanoate,TU)是我国研制的一种长效睾酮制剂,单剂可以维持药效60d左右。TU注射剂每月注射500mg,92%用药者发生无精子;TU注射剂每月注射1000mg,100%用药者发生无精子。TU作用时间仅次于TB。TU抗男性生育的作用可能是通过作用于生精细胞的有丝分裂或减数分裂环节而实现的。长期应用TU后,TU可以抑制睾丸精子生成和降低附睾内精子活力,这种作用可能与睾丸网液的雄激素水平下降以及睾丸和附睾雄激素受体基因表达受到抑制有关。

孕激素类

孕激素类中较常用的是醋酸甲地孕酮,另外还有双烯孕睛和醋酸环甲氯地孕酮等。

醋酸甲地孕酮

醋酸甲地孕酮(DMPA)可抑制垂体分泌FSH和LH,从而干扰精子的生成。但单用该药可引起性欲下降、性功能减退和乳房增大等不良反应。为了减少上述不良反应,DMPA常与雄激素联合应用以达到避孕的目的。国外的研究显示联合应用DMPA和T可以使半数受试者达到无精子,其余受试者发生少精子症。

双烯孕睛

双烯孕睛(dienogestril,STS557)属于19-去甲睾酮类孕激素,具有很强的孕激素和抗雄激素的活性。该药可通过影响精子的能量代谢而降低精子活力。其特点之一是在降低精子活力的情况下并不影响精子数量和精液量。另外,该药对人体的正常生理分泌功能无干扰作用,不影响血中T的含量和性功能。因此,用于节育时该药属功能性不育药。双烯孕睛的临床特点是口服吸收快,生物利用率高,目前已用于临床节育治疗。

醋酸环甲氯地孕酮

醋酸环甲氯地孕酮(cyprotenron acetate,CAP)是一种人工合成的具有抗雄激素和抗孕激素活性的化合物,又称赛普隆乙酸酯。研究表明该药可抑制精子的发生,干扰精子的成熟,引起精子活力下降。同时,该药还具有抑制5α-还原酶及顶体蛋白酶的作用,可降低精子的活性。CAP对精子的作用具有剂量反应关系。小剂量时可通过竞争性抑制内源性T受体,从睾丸和附睾水平上对抗内源性雄激素的分泌,结果抑制精子的发生和成熟,但不影响人体正常分泌代谢和性功能。大剂量时可降低睾丸内雄激素和ABP的产生,并抑制促性腺激素的分泌,从而抑制精子的生成。

第四代孕激素为近年来合成的一些生物学特性较第一、二、三代孕激素更理想的孕激素。这类孕激素能更加特异地结合孕酮受体,几乎不与其他甾体激素受体结合,无雄激素、雌激素或糖皮质激素活性,作用更接近于天然孕酮。此类孕激素包括:地诺孕素、屈螺酮、诺美孕酮和曲美孕酮等。

地诺孕素(dienogest,17-cyanomethyl-17β-hydroxy-4,9′-estradien-3-one;STS557;DNG) 因具有潜在的抗男性生育作用而备受关注。DNG可迅速、持久地诱导FSH和LH分泌,抑制T的分泌,影响精子的生成和成熟。健康成年男性连续口服2、5和10mg DNG 21d,可以明显抑制血中促性腺激素和T水平,不影响SHBG、精子的数量和活力;继续给予DNG 21d以上,可导致精子数量减少,精子的正常形态发生变化。停药后各项指标均可恢复正常。由于DNG不影响SHBG,停止服用后可迅速恢复男性生育能力,因此可能是一个较好的短期男性口服避孕药。

雌激素对精子的影响

现有的研究资料显示,某些雄性动物的睾丸生殖细胞和附睾的精子上均含有P450芳香化酶,这表明这些动物的生殖道是雌激素的一种靶组织。到目前为止,已发现至少有5种雄性哺乳动物(鸟、熊、鼠等)生殖系统具有雌激素受体(estrogen receptors,ER),该受体主要表达于输出小管。Seok等用免疫组化、免疫印迹和原位杂交技术在雄性鸟类附睾管道中证实也存在ER,雌激素主要分布在输出小管的非纤毛细胞上。

由于附睾中含有雌激素受体,所以环境中的雌激素及其类似物可对其产生影响。壬基酚(nonylphenol,NP)是一种环境雌激素,可以影响机体的生殖功能。研究发现每日给雄性SD大鼠喂NP 100mg/kg,5周后即可影响睾丸日产精子数量及引起附睾中精子数量明显减少。当NP的喂养量达到300mg/kg时,SD雄性大鼠的睾丸、附睾和前列腺均萎缩。

在人类,尚没有在附睾中检测出有雌激素受体的报道。但雌激素用于男性治疗时却发现其可干扰生殖激素平衡导致性欲减退;同时,还可引起射精功能障碍、精液量减少。应用中等量或大剂量的雌激素更容易抑制精子的生成,并导致男性乳房女性化等。但是,在体外一定剂量的雌激素可以通过与精子膜上的雌激素受体结合,激活腺苷酸环化酶信号途径和增加精子内钙离子浓度,使正常男性精子的活力提高。

其他类固醇类激素对精子的影响

临床实践表明滥用糖皮质激素类固醇类药物可导致生殖系统损害。有资料显示长期每日应用可的松剂量超过30mg时,可抑制精子的生成,但不影响其他睾丸功能。研究发现醋酸可的松可以使睾丸生精小管生精上皮细胞的细胞间隙扩张,细胞连接被破坏,影响血-睾屏障,使有害物质得以进入睾丸组织,导致睾丸功能异常,严重影响机体的生殖能力。由于生精细胞含有糖皮质激素受体,糖皮质激素类固醇类药物可以直接引起生精细胞凋亡,也可以通过诱导Leydig细胞凋亡,使T水平下降,间接引起生精细胞凋亡。另有报道ATCH或合成的促皮质激素的同类物也有可能降低成年男性血循环中T水平。

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