性激素(雄激素)生物合成与分泌

所有的类固醇激素的基本化学结构都是由17个碳原子组成的环戊烷多氢菲,从这一基本结构再衍生为自然存在的各种类固醇,首先是胆固醇,后者又经过不同途径衍生为各种类固醇激素。

雄激素是C19类的化合物,根据其分子结构的不同,从广义上讲,雄激素的种类繁多,如睾酮(testosterone,T)、双氢睾酮(dihydrotestosterone,DHT)、雄烯二酮Δ4-A、去氢表雄酮(DHEA)、DHEA-s、雄素酮(muscopyridine)和雄烷二醇、雄烯二醇(后两者为睾酮类似物)。这些雄激素均为19碳甾体化合物,在男性可来自不同腺体(睾丸、肾上腺皮质)。但除T和DHT外,正常人体内其他雄激素并无自身特异受体,必须在靶细胞内先转变成T和DHT后才能发挥雄激素作用,如睾丸女性化综合征患者体内除有正常或较高的T之外,还有大量的Δ4-A、DHEA、DHEA-S,但因这类患者缺乏T受体,所以无男性化的临床表现,这些雄激素应称为前雄激素(pro-andro-gens)。而真正雄激素应有以下特点:①有氮潴留和维持氮平衡作用;②促进精囊腺和前列腺的生长与分化;③有特异受体并能与之结合;④促使青春发育,诱发男性第二性征和男性性功能。

雄激素的生物合成

所有甾体激素的合成都是以醋酸盐为基本原料,在乙酰辅酶A作用下逐步缩合成30个碳的角鲨烯,经分子改造最终形成含27个碳的胆固醇,它是所有甾体合成的前体。睾酮在睾丸内生成也可直接由血中摄取胆固醇为合成原料(下图)。

 人睾丸甾体激素生物合成途径

人睾丸甾体激素生物合成途径

注:SCC(胆固醇碳链裂解酶);S17(17-羟化酶);Δ16-雄激素主要是在人和猪的汗腺中产生,可能是猪的外激素

从胆固醇转化成孕烯醇酮是所有的类固醇激素形成的第一步,雄激素、孕激素、雌激素和皮质类固醇均是从胆固醇经细胞色素P450秒cc(胆固醇侧链裂解酶)的作用生成孕烯醇酮转化而来。过去一直认为由胆固醇转化成孕烯醇酮是甾体激素生物合成的限速步骤(rate-limiting step)。现认为由StAR蛋白调控胆固醇由线粒体外膜向内膜的转运是甾体激素生物合成的限速步骤。胆固醇转化为孕烯醇酮发生在线粒体的内膜上,转化需要NADPH、氧和细胞色素P450的参与,然后孕烯醇酮被转化成有活性的性激素。

孕烯醇酮是孕激素的前体,含有21个碳,这是孕激素的特点。孕烯醇酮可以通过两种可能的途径,即Δ5和Δ4途径之一转化为雄激素。第一条途径是将孕烯醇酮第3位碳原子上的羟基氧化以及经同分异构化反应将C5和C6之间的双链移位到C4和C5之间,从而把孕烯醇酮转化成黄体酮。这些反应分别受到3β-羟甾脱氢酶/Δ5-4异构酶的调控。黄体酮能作为合成雄激素的一个前体,在17α-羟化酶的作用下于C17位带上一个羟基以及随后在C17和C20之间将碳链裂解,生成雄甾烯二酮,再经17β-羟甾脱氢酶的作用,转化为睾酮。第二条途径是将孕烯醇酮碳原子数进一步减少到19个,并通过在若干碳原子处还原形成雄激素。

雄激素的分泌

机体内雄激素是由睾丸、卵巢和肾上腺分泌的,肾上腺皮质虽可分泌大量的雄激素,但以去氢表雄酮为主,并无重要的生理意义。卵巢也同样可以分泌一定数量的雄激素,但其数量很少,无生理重要性,只有大剂量时才有男性化作用,并且它们本身不能同雄激素靶细胞受体结合,而是先在周边转变成睾酮后才能起作用。男性睾酮主要是在睾丸中分泌,在一些特定的组织中,睾酮能转化为双氢睾酮,二者对男性生理几乎每一个方面都有深刻的影响。

血液中的雄激素含量呈动态变化,其有两个动态变化的规律:①睾酮和许多其他的激素一样都不是连续分泌,而是脉冲式分泌。通常每个脉冲的频率波动是很大的,其间隙根据动物种类不同而改变,一般约在1~3小时之间;②睾酮的分泌在24小时内有昼夜节律,早晨的水平明显高于午夜。

值得注意的是,精索静脉血睾酮是通过睾丸内动静脉血管床后达到精索静脉,故其含量是睾丸静脉血睾酮浓度的25%~50%,而动静脉血管丛血分流量波动极大,这使精索静脉血中T含量也随之波动很大,因而可信性较低。另外,周边血睾酮含量是睾丸Leydig细胞功能的指标,但它不反映睾丸内睾酮浓度,因此测定周边血睾酮水平判断生精状态,甚至分析其与精子计数的相关性是毫无意义的。

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