睾丸是男性的性腺器官,可合成和分泌睾酮、雌激素、抑制素、活化素和许多旁分泌与自分泌激素。睾丸又是垂体促性腺激素的靶器官,其内分泌功能和生精功能受垂体LH 和FSH等的调节。同时,睾丸分泌的睾酮和抑制素对LH和FSH有反馈调节作用。
睾酮是男性最丰富和最重要的雄激素,在LH调控下,由Leydig细胞产生。睾酮主要来自睾丸。二氢睾酮来自睾酮,在外周组织睾酮可主要由2型5α-还原酶(5α-reductase type 2,SRD5A)作用转化而来。
胆固醇通过两种途径合成睾酮
睾酮的底物是胆固醇,后者通过类固醇生成急性调节蛋白(steroidogenic acute regulatory protein,StAR)转移到线粒体内膜上。在线粒体内,经裂链酶的催化转变为孕烯醇酮,然后在滑面内质网内进一步合成睾酮。整个过程涉及5种酶和两次侧链劈裂,使27碳的胆固醇分子转变为19碳,A环氧化为Δ4-3-酮结构。胆固醇裂链转变为孕烯醇酮(pregnenolone)受LH的调节。LH和Leydig细胞的膜受体结合,刺激cAMP形成。cAMP在胞质中和蛋白激酶的调节亚基结合,激活酶的催化亚基和蛋白激酶,促进胆固醇裂链和睾酮合成。胆固醇裂链是睾酮合成过程的限速步骤。17羟化是第2次裂链的前提,后者又是酮基还原的必备条件。A环的氧化和异构(Δ5~Δ4)则不受任何条件的限制,主要取决于酶的量和对底物的亲和力。
睾酮是男性性发育/精子生成/阴茎勃起的关键激素
男性一生中的血浆睾酮呈规律性变化。在胚胎12~18周出现第一个增高期,第二次是在出生后2个月,青春期再次增高,20~30岁时达到最大分泌水平,老年期后有所降低。在一年中,睾酮水平在秋季最高,春季最低。在1天内,早晨6~8时最高,夜间20~22时最低。如频繁采血测定睾酮,可以发现睾酮呈脉冲式分泌,但是脉冲分泌不像LH那样规律而明显。
合成的睾酮通过弥散进入血液循环,98%在血浆中与白蛋白和性激素结合球蛋白(sex-hormone binding globulin,SHBG)结合。与白蛋白结合的睾酮约占血浆睾酮总量的54%,SHBG结合占44%,游离睾酮占2%。只有游离睾酮能进入靶细胞,是发挥生理效能的活性部分。SHBG受多种激素的调节。雌激素和甲状腺激素使其升高,睾酮和GH则使其降低。血睾酮的主要作用是作为雄激素的前体。睾酮进入靶细胞胞质后,以原型或被SRD5A转化为二氢睾酮后与雄激素受体(androgen receptor,AR)结合,然后进入细胞核与DNA受体结合,产生生物学效应。男性的附性器官依赖雄激素,而其细胞含有高密度的AR。Sertoli细胞和Leydig细胞亦含有AR。一种组织所含的受体量与雄激素、雌激素和年龄有关。AR既能与睾酮结合,亦能与二氢睾酮结合,对二氢睾酮的亲和力比睾酮强数倍。由睾丸分泌或睾酮在外周组织转化生成的E2在靶组织中是加强还是阻断雄激素作用,还不清楚。在前列腺,E2通过增加AR的数目而起增强作用;而在男性乳腺,E2对雄激素表现为拮抗作用。
在一些器官和组织,如肌肉、骨骼和睾丸,睾酮直接通过AR发挥作用。在许多外周组织,如外生殖器、附性腺器官(如前列腺)和皮肤,睾酮在SRD5A作用下转变为二氢睾酮再发挥作用。在一些组织(如脂肪组织),睾酮芳香化为E2,并通过E2受体(雌激素受体,estrogen receptor,ER)而发挥作用。在男性胎儿的发育过程中,睾酮引起中肾管分化和发育成精囊、附睾和输精管。前列腺、阴茎和阴囊的发育依赖于二氢睾酮。睾酮除对性器官和第二性征的发育起重要作用外,对精子生成和维持亦有重要作用。对于男性性功能,如性欲和自发勃起(spontaneous erection),睾酮也十分重要。此外,睾酮还可影响脂质代谢、增加红细胞数量、刺激生长激素分泌而引起青春期骤长及促进骨形成而导致骨骺融合。
睾酮在效应器转化为二氢睾酮后活性增强
睾酮转化为二氢睾酮(dihydrotestosterone,DHT)后,其生物学活性明显增强。睾丸每天合成睾酮5000~7000μg,二氢睾酮15μg和E2 6μg。睾酮在外周组织经SRD5A转化的二氢睾酮每天约300μg,占血浆睾酮总量的6%~8%;每天经芳香化酶(aromatase)作用转化为E2约39μg,占总睾酮的0.3%。睾酮主要在肝脏代谢灭活,睾酮及其代谢产物(90%)从尿中排出。
二氢睾酮很少进入循环血液,在血中水平只有睾酮的1/10(2~8ng/dl)。其代谢产物葡萄糖醛酸-3α-雄烷二醇(3α-androstanediol glucuronide,3α-diol G)的血清水平已成为反映雄激素在外周作用的指标和靶细胞5α-还原酶(5αreductase)活性的标志物。2型5α-还原酶缺陷症(5α-reductase deficiency)引起雄激素不敏感综合征,主要包括部分型雄激素不敏感与完全型雄激素不敏感两种。女性多毛者(PCOS或特发性多毛症)的血浆3α-diol G升高;PCOS不伴多毛症者的水平高于正常人,但明显低于伴有多毛者。5α位还原的雄酮(androsterone,AO)的葡萄糖醛酸结合物及其硫酸盐(ACG,AOS)可作为雄激素外周转化的标志物。