促性腺激素对睾丸的调节

调节睾丸功能与调节卵巢功能的神经内分泌系统既有基本共性,又有截然不同的特点。男女性腺功能主要区别是男性配子的产生和甾体激素的分泌在青春期后是持续进行的,而女性则是周期性的。这表明睾丸激素对促性腺激素的释放没有正反馈的作用,因而也没有峰式的激素形式和配子的周期性产生。促性腺激素对男女性腺的生长与发育和维持其正常功能所必需。LH受体位于睾丸的Leydig细胞和卵巢的膜、颗粒、黄体及间质细胞中。FSH受体位于卵巢的颗粒细胞和睾丸的Sertoli细胞中。PRL受体在人体内分布很广泛。下表为男性体内LH、FSH和PRL的特性。

男性体内LH、FSH和泌乳素的特性

男性体内LH、FSH和泌乳素的特性

β-亚单位决定LH和FSH各自的特异性和活性基团,但用人绒毛膜促性腺激素(hCG)的拆分研究表明,分离的α与β-亚单位只保留原生物活性的1%以下,再连结后仅能恢复活性的60%~80%。将hCG-β与羊LH-α亚单位杂交后,其生物效应可维持到72~96小时以上。这是因为hCG分子中有更多的糖基和其β-亚单位比LH-β 多24个氨基酸。LH的半衰期短是因为其分子中糖基最少。这些结果说明促性腺激素的生物活性和半衰期的长短取决于:①分子结构的完整性;②糖基,特别是唾液酸的多少;③完整分子的立体结构。

LH和FSH对睾丸作用的机制

LH和FSH是一类具有化学信使作用的糖蛋白激素。通过其在睾丸内的特异受体将激素信息传递到细胞内,促进细胞的活动。LH和FSH的受体属于大约100个含有7个跨膜域的G蛋白偶联超级家族成员。这些蛋白质具有与LH和FSH特异结合的能力以引起化学应答。细胞膜上激素受体传递化学信号到细胞浆而调节细胞内活动的机制十分复杂。当LH和FSH与受体结合时,G蛋白被激活,激活的G蛋白将位于内膜表面的腺苷酸环化酶激活,该酶以ATP为底物产生cAMP而增大细胞内cAMP浓度。cAMP激活蛋白激酶而诱导一连串的磷酸化,最终导致细胞应答。cAMP参与激酶的激活机制:依赖cAMP的蛋白激酶具有一个调节亚基和一个催化亚基。在cAMP缺乏时,调节亚基与催化亚基结合在一起而无活性。一旦胞浆中产生cAMP,并与调节亚基结合导致调节亚基与催化亚基相分离,蛋白酶具有活性。

当胞浆中cAMP的浓度下降时,与调节亚基结合的cAMP能游离下来,调节亚基与催化亚基重新结合在一起,蛋白激酶的活性消失。依赖cAMP的蛋白激酶将激素产生的cAMP与生物化学通路连接起来,使得激素完成其特异功能。在上述细胞活动中,Ca2+起着一种关键性的作用。当激素与受体结合而使细胞激活时,引起细胞内游离Ca2+浓度升高(10-6M),这些Ca2+来源于细胞外液和细胞内的Ca2+库,如内质网。Ca2+浓度升高使Ca2+与钙调蛋白(Calmodulin,CaM)结合,改变了CaM的蛋白构型,而使其形成活性形式,这种CaM与Ca2+敏感蛋白结合后,启动一系列细胞活动,如激素分泌、细胞分裂、细胞运动和新陈代谢。

LH调节睾丸Leydig细胞的功能

睾丸Leydig细胞在LH脉冲式释放的生理刺激下生成与分泌睾酮,在个体发生的不同阶段,Leydig细胞的雄激素产生和最主要的调节因素LH及其受体功能都有不同的多样性或非均一性。

Leydig细胞的种类

Leydig细胞本身并非均一,是由处于不同发育期的Leydig细胞群(menage of cells)组成。De Kretser认为这些细胞常被忘记,因而体外研究结果很不一致,也影响了对体内实际情况的了解。因此,今后研究Leydig细胞功能应选择较好的指标(markers),而不是对LH的结合或3β甾体脱氢酶的活性,只有当这些指标或标准确定之后,对Leydig细胞功能的研究才能取得进步。

Leydig细胞分为胚胎型(不成熟型)和成熟型两种。这两种Leydig细胞的前体都是间充质在LH刺激下,由前体细胞的增殖与分化,逐步形成不成熟Leydig细胞,然后再形成成熟的Leydig细胞。对大鼠胚胎的研究证明,LH是前体细胞分化的最主要刺激因素,前体细胞上有LH的受体,能与LH结合,由前体细胞分化为Leydig细胞需时1~3天。两种类型的Leydig细胞在功能上有所区别。胚胎型Leydig细胞在青春期并不消失而继续分化为成熟型Leydig细胞。非成熟型,包括早期胚胎型Leydig细胞具有更强的雄激素生成能力,并主要生产5α-还原型雄激素,如DHT等,成熟型leydig细胞主要生产睾酮。

Leydig细胞膜上的LH受体基因表达产物具有多样性

现已分离鉴定出至少四种不同的LH受体mRNA并编码出不同大小的受体蛋白。此外还有13种变异型(结构上残缺不全)的受体蛋白。这些缩短的或结构残缺不全的LH受体蛋白的功能不清,但已知某些变异型受体蛋白只能同hCG结合而不与LH发生反应。另外,全分子长的LH受体蛋白能同缩短的受体蛋白相互作用,结果产生一种新的重组LH受体蛋白,其对hCG有更高的亲和力和结合能力,并能更强地刺激第二信使的产生,而有更高的合成与释放雄激素的生物效应。

LH和cAMP对类固醇生成途径的作用

其作用之一是加速胆固醇裂解成孕烯醇酮,这是所有类固醇生物合成的第一步。cAMP作用的可能途径有:①增大NADPH的浓度,这是胆固醇裂解为孕烯醇酮所需的辅助因子;②通过激活胆固醇酯酶的活性而增大胆固醇的浓度;③促进急性调节蛋白(stAR)转运胆固醇进入线粒体内膜;④激活胆固醇侧链裂解酶系统并在胆固醇侧链裂解酶的作用下,胆固醇被裂解成孕烯醇酮;⑤转运孕烯醇酮离开线粒体内膜。LH刺激Leydig细胞释放睾酮,虽然LH脉冲式释放对维持Leydig细胞功能和睾丸的其他功能极为重要,但睾酮的释放特点并无明显的脉冲波动。现已证明Leydig细胞并非对每个LH释放脉冲做出释放睾酮的反应,而只是对数个LH脉冲的总和(或)簇群(clusters)做出睾酮释放反应。

尽管LH的脉冲释放与GnRH脉冲完全同步,但对大鼠每7分钟取血测睾酮(Testosterone,T)和LH,以研究LH脉冲释放与T分泌的关系,结果发现单一LH脉冲释放不能刺激Leydig细胞同步释放T,T的分泌需要3~4次LH释放峰。T对LH的组群脉冲的释放反应与LH脉冲释放幅度无相关性,而与准确的LH脉冲频率有关。T的分泌稍有延迟,通常出现于LH组群释放之后的1~2小时;大鼠饥饿48小时后T的分泌明显下降;缓慢持续注射神经肽(NPY:18μg/d持续静脉注射)抑制垂体促性腺功能,引起LH脉冲的消失,同时T对单一或分离的LH脉冲无反应。

在生理情况下,睾酮的释放有昼夜节律波动性,但不如肾上腺皮质激素如皮质醇的昼夜节律明显,血睾酮含量早晨高于晚间。近来发现两种新的蛋白调节睾酮的释放:一种是在线粒体外膜上有一浓度很高的外周性苯二氮䓬类受体PBR (peripheral benzodiazepine receptor),调节Leydig细胞的急性反应,它的蛋白质激动剂也能刺激甾体合成细胞,引起睾酮的急性释放。另一种存在于甾体激素生产组织中的30kD。蛋白,它以剂量与时间依赖方式刺激睾酮的急性释放。如果阻断这一转变过程,可完全阻断甾体激素生成。这些新发现提示雄激素合成与释放的调控机制极为复杂,尚待深入研究。

FSH与精子发生

FSH对精子发生的调节作用主要表现在:①诱导动物和人精子发生的启动或始发;②引起去垂体大鼠与冬眠动物精子发生的再启动;③与睾酮一起参与维持性成熟及灵长类的精子发生,特别是保持精子发生数量与质量完全正常所必需(详见相关栏目)。

睾丸负反馈的调节作用

如前所述,腺垂体合成和分泌FSH和LH受控于GnRH,但也受来自睾丸的甾体激素和非甾体激素的负反馈调节。当睾丸被摘除后,其血浆中LH和FSH浓度很高,这表明男性促性腺激素的分泌是由睾丸负反馈控制。目前的研究提示至少有两种睾丸激素,即睾酮及其代谢产物雌二醇、非甾体激素抑制素和激活素参与这个控制系统,它们分别与LH和FSH相联系。

睾酮对垂体-Leydig细胞轴的调节

睾酮是由LH刺激睾丸中Leydig细胞所分泌的,睾酮又是调节LH分泌的主要激素。免疫中和恒河猴的睾酮可以导致血中LH浓度升高,而在所有被阉割的动物中,给予睾酮则引起LH浓度的陡然下降。睾酮并非单独而是同其代谢产物共同行使负反馈作用,主要是降低LH峰的频率,其幅度也有一些改变。由于FSH和LH脉冲式释放是由相同的GnRH分泌所控制,所以睾酮负反馈部位主要是在下丘脑。

睾酮也能改变垂体对GnRH的反应性,所以如同女性一样,下丘脑和垂体同时受控睾酮和雌二醇的负反馈作用。这两个部位都有大量的雄、雌激素受体,在阉割后的雄性大鼠的下丘脑基底正中的弓状核周围注射睾酮可以使血中LH的浓度明显降低,至少在噬齿类动物中,不管从周围血还是从下丘脑给予雌二醇,都能对LH的分泌起着一定的调节作用,这表明睾酮的代谢物除了在周围发挥作用外,还能参与负反馈调节。但上述这种经典的负反馈调节作用已被新的理论所修改或补充。

蛋白激素对垂体促性腺激素反馈调节

卵巢和睾丸分泌的若干蛋白激素,包括抑制素、激活素和卵泡抑素(follistatin)调节FSH的分泌。男性的抑制素(inhibin)由睾丸生精小管的Sertoli细胞分泌。抑制素各有一个α亚单位(相对分子质量18 000)和β亚单位(相对分子质量14 000)组成。亚单位有两种,即α和β。分别构成抑制素A(αβA)和抑制素B(αβB)两种形式。两种抑制素可直接作用于腺垂体,对垂体的FSH的分泌有强烈的抑制作用,从而参与下丘脑-垂体-睾丸轴的调节功能。此外,在性腺中还存在与抑制素相近但功能相反的物质,称为激活素(activin),可刺激FSH的分泌。抑制素是睾丸Sertoli细胞分泌,通过血路抑制FSH的分泌,激活素和卵泡抑素在垂体局部通过旁分泌或自分泌的方式刺激FSH的分泌,但其作用机制尚待进一步研究。抑制素和激活素均属于生长因子家族成员,可能参与生精过程的局部调节。

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