促性腺激素释放激素类似物对精子的影响

促性腺激素释放激素类似物有2500多种,包括GnRH激动剂和GnRH拮抗剂。另外,还有GnRH类似物与某些载体耦合后免疫动物生产的免疫制剂。

促性腺激素释放激素类似物作用机制

正常情况下GnRH每2h分泌一次,从而间歇性地刺激垂体分泌促性腺激素。GnRH类似物可干扰GnRH的调节作用,抑制促性腺激素的分泌。GnRH类似物的作用机制为:①通过对垂体GnRH受体的调节而抑制垂体促性腺激素的释放,最终影响生殖激素T和精子的生成;②通过对生殖激素T的抑制,干扰精子的成熟;③使睾丸促性腺激素受体缺乏。GnRH激动剂、GnRH拮抗剂及其免疫制剂均可干扰雄性生殖激素的合成和精子的发生。其中,GnRH激动剂可通过与垂体细胞膜受体结合,使受体移至细胞内然后降解之。细胞膜受体的逐步减少导致细胞对GnRH的敏感性降低或消失,从而抑制甾体和精子的生成。GnRH类似物激动剂在用药初期对垂体和睾丸功能有兴奋作用,然后才是抑制作用,因此其作用过程是不均一的。GnRH拮抗剂是通过竞争性阻断受体而抑制促性腺激素的分泌,其抑制作用是均一的。

GnRH类似物对精子的影响

动物实验结果显示,GnRH类似物在抑制垂体促性腺激素和睾丸生精方面,拮抗类似物的效果要比其激动类似物的效果为好,但很少能达到无精子。所以,GnRH类似物的抗生育作用较甾醇类激素差。另外,在应用该类药物时,由于LH也同时被抑制,所以必须联合应用雄激素才能防止对性功能的影响。在动物实验中,给冠毛猕猴用泵注入GnRH激动剂buserelin(D-丝6-GnRH),可使冠毛猕猴产生精子缺乏达3年之久,且在停止用药后可完全恢复产生精子的能力并恢复生育力。如果buserelin与TE合用,同样可使Langurs猴精子生成逐渐减少和活力下降,且其作用强度比单独应用还要大。单独应用buserelin可以使2/5的动物出现少精子症,血清T水平显著下降;而联合应用buserelin和TE可以使4/5的动物出现少精子症,且未见雄激素缺乏的情况。

另外,对食蟹猴的研究表明GnRH拮抗剂(antide)在抑制促性腺激素分泌和抑制精子产生方面的作用比GnRH激动剂更强。给雄性裸鼠皮下埋植可缓慢释放的GnRH拮抗剂SB-75,给药1个月后发现裸鼠睾丸重量明显降低,血T水平达到去势水平。受试裸鼠生精小管中生精细胞发育障碍。与TE合用,可以使裸鼠平均精子计数下降85%。GnRH类似物的抗原性较弱,如果将之与某些载体耦联在一起,则可增加其抗原性。用该耦联物免疫动物则可使动物产生抗体,这种抗体可以中和动物体内内源性的GnRH,使GnRH耗竭,从而引起雄性动物睾丸萎缩,雄激素减少,精子生产障碍。用这种制剂有可能造成动物永久性不育。

Buserelin和anadur对健康男性首先注射400mg的anadur 1周,部分受试者皮下埋植3.3mg或6.6mg的buserelin,随后每3周注射200mg的anadur直至24周。结果显示,在8名单独应用anandur的受试者中有4例出现无精子症,4例出现少精子症;而buserelin与anandur合用组中有25%出现无精子症,50%出现少精子症。

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