少精症的病因、诊断、治疗

少精子症(oligospermia)是指射出体外的精液中精子的数目低于正常生育男性的一种病症,少精子症可以导致男性不育。第5版《WHO人类精液检查与处理实验室手册》提供的正常精液参考值较第4版有较大幅度降低,精子浓度≥15×106/ml为正常。因此精子浓度低于15×106/ml可视为少精子症。

由于近50多年来人类生殖健康不断受环境、雌激素类物质和其他因素的影响,精液的质量呈下降趋势,精子浓度从上世纪80年代的(20~200)×106/ml下降到今天的15×106/ml,而且还有进一步下降趋势。

但临床上少精子症常常与精子活率低下、前向运动能力差及精子畸形率高同时存在,此时称之为少弱精子症或少弱畸精子症。少精子症临床较常见。

病因

睾丸可以分为2个腔室,一个是间质腔,含Leydig细胞,主要产生睾酮,是睾丸产生雄性激素的部位;另一个是生精小管腔,含Sertoli细胞,主要功能是支持和营养发育中的干细胞直至分化形成精子,大约睾丸总体积的90%是由生精小管组成,睾丸体积显著变小可以反映出精子发生减退的改变。精子在睾丸内产生,在睾丸的生精小管内经历精原细胞、初级精母细胞、次级精母细胞、精子细胞,最后形成成熟的精子,并释放到生精小管内,这是一个持续的过程。一般将这一持续过程分为3个阶段,即精原细胞增殖阶段、精母细胞成熟分裂阶段、精子形成阶段。从人的精原细胞到成熟的精子大约在生精小管内经历64d。每天人睾丸能产生120×106/ml个精子。一次射出的精子总数≥39×106或更多。

在精子形成的整个过程中都受到内分泌激素的调节,任何影响生精功能的因素均将导致精子数目减少。

内分泌因素

正常睾丸功能需要垂体促性腺激素LH和FSH的作用,他们两者受下丘脑肽类激素促性腺激素释放激素(GnRH)的调控,下丘脑又受中枢神经系统兴奋性神经递质和抑制性神经递质的调节,这些中枢神经递质包括去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等,此外,睾丸负反馈信号也参与调节。LH刺激Leydig细胞产生睾酮,睾酮主要直接作用在Sertoli细胞而不是生精细胞。睾丸内高浓度的睾酮在启动和维持精子发生中发挥着重要作用。激活素和抑制素由Sertoli细胞分泌,是重要的信号分子,可促进FSH的释放,通过自分泌和旁分泌刺激FSH分泌。FSH刺激Sertoli细胞产生生精小管液和分泌许多蛋白质(如雄激素结合蛋白、转铁蛋白、抑制素、纤溶酶原激活因子),调节Sertoli细胞的功能。多胺、乳酸被认为能调节干细胞的发育和精子的发生,实际上是指精原细胞的增殖分化和成熟过程。在青春期睾丸精子的发生需要LH和FSH两种激素的刺激才能启动。对动物而言,LH刺激睾酮分泌,后者诱导精原细胞经历减数和初级精母细胞完成减数分裂,FSH则促进精子细胞形成精子。促性腺激素对人类精子发生的准确作用部位仍不是十分清楚。

人体内分泌紊乱,特别是下丘脑-垂体-睾丸性腺轴系统功能紊乱,常导致睾丸生精功能障碍,表现为少精子甚至无精子。

  1. 原发性低促性腺激素性性腺功能减退症:表现为促性腺激素和睾酮低下、第二性征发育不全、小睾丸、这类患者多表现为无精子。
  2. 继发性低促性腺激素性性腺功能减退症:第二性征正常,睾酮和促性腺激素低于正常值,但较原发性患者轻,重者睾丸萎缩,有勃起功能障碍表现。
  3. 高FSH少精子症:LH和睾酮正常,FSH高出正常范围,精子数目少。由于FSH不受睾酮的负反馈调节,推测可能是睾丸受到某种损害,生精功能部分抑制,同时抑制素也产生障碍,不能对FSH产生负反馈效应,因而出现血中FSH升高。
  4. 高泌乳素血症:血清PRL增高,少精子同时伴勃起功能障碍。
  5. 肾皮质增生症:表现为青春期早熟、少精子、血浆可的松下降,尿17-酮类固醇,孕酮增加,尿17-羟类固醇低于正常值。
  6. 慢性肾上腺皮质功能减退症:可出现少精子症。
  7. 甲状腺疾病和糖尿病等可导致少精子症。

感染因素

生殖系统的特异性和非特异性感染均可以影响精子的发生,如急/慢性附睾炎、附睾结核、慢性前列腺炎、精囊炎可导致精液成分发生改变,导致精子数目减少,畸形精子增多等。细菌性附睾-睾丸炎可出现生精功能下降或生精停滞。含菌的精液可引起精子分解、中毒、精子凝集、死精子。病毒感染,如青春期腮腺炎病毒感染引起的继发性睾丸炎后,睾丸组织受到不同程度的破坏,5%的患者双侧睾丸萎缩,生精功能低下,出现少精子或无精子。

精索静脉曲张

精索静脉曲张占男性不育患者23%~39%,其对生精功能的影响主要通过:①肾静脉血向精索内反流,使睾丸局部温度升高,温度升高可作为凋亡刺激信号之一引起生精细胞凋亡。②由于肾静脉血反流至睾丸的同时,肾上腺和肾脏所产生的毒性代谢产物和部分激素(如5-羟色胺)对睾丸也产生毒性作用。③睾丸内及周围静脉淤血,造成局部CO2储留,乳酸堆积,氧分压降低,缺氧,pH值下降,微循环障碍,影响生精细胞的新陈代谢。④肾静脉血反流,血液淤积,Leydig细胞受损,下丘脑-垂体-睾丸性腺轴功能紊乱。⑤引起精浆中转铁蛋白下降,可能导致精子发生障碍。⑥血液瘀滞,血睾屏障破坏,产生抗精子抗体。⑦高浓度的脂质过氧化物(LPO)可直接损伤睾丸生精细胞及亚细胞膜,导致生精功能障碍。⑧精索静脉曲张可致附睾功能病理改变,表现在精子成熟障碍,动物实验表明上皮细胞排列紊乱、微绒毛稀疏。⑨精索静脉曲张时局部抵抗力低,容易导致溶脲脲原体(Uu)反复感染,不易治愈。

遗传因素

体细胞核型异常有5%~6%为少精子症,15%为无精子症。近年来发现Y染色体微缺失是精子发生障碍的常见原因之一,Y染色体微缺失的发生率在原发性无精子症患者中为15%~20%、严重原发性少精子症男性为7%~10%。林经安等报道在65例无精子症和严重少精子症患者中,5例患者有AZFc的微缺失,缺失率为7.7%。其中43例无精子症患者中,4例患者有AZFc的微缺失,缺失率为9.3%。在22例严重少精子症患者中,1例有AZFc的微缺失,缺失率为4.5%,未发现有AZFa和AZFb的微缺失;36例正常生育男性均未见AZFa、AZFb微缺失。我们对143例严重少精子症患者检查Y染色体发现,有14.4%的患者有微缺失,其中主要是AZFc缺失,占93.3%,AZFb缺失占6.7%。

免疫因素

男性不育患者抗精子抗体阳性者有20%~50%表现出少精。

隐睾

根据组织学研究,1岁内未降睾丸与正常睾丸没有多大区别,然而2岁以后未降睾丸的生精细胞数目比正常睾丸明显减少。隐睾如不早期手术可出现少精子或无精子,单侧隐睾青春期后接受手术,术后仍有83%的患者精子浓度低于正常人。在青春期前不同年龄段进行睾丸固定术治疗的患者,约有75%的双侧隐睾患者和50%的单侧隐睾患者,术后精子数目低于正常人。

鞘膜积液

无论原发还是继发性鞘膜积液均可因睾丸局部温度升高而致生精障碍,可出现少精子。

营养因素

生精所需营养物质氨基酸(如精氨酸)、维生素A和E、叶酸及微量元素(如锌)等缺乏,都可致生精功能低下,表现为少精子,重者可出现无精子。

环境因素

长期接触高温者(如厨师、锅炉工),从事放射职业,接触化学毒物等,均可以导致生精功能低下、少精子甚至无精子。

药物

某些药物可能导致暂时或永久性损害精子的生成,如大剂量皮质类固醇、雄激素、雄激素拮抗剂、促性腺激素释放激素、利血平、西咪替丁、柳氮磺胺吡啶、安体舒通、秋水仙素、呋喃类药物、部分抗生素以及肿瘤化疗药物中一些烷基化合物,均可能导致生殖功能可逆或不可逆的损害。

其他

长期嗜好烟酒,常穿紧身裤和常洗桑拿浴等,都有可能造成少精子。

诊断

禁欲2~7d,精液常规分析至少2次或以上提示精子浓度<15×106/ml,即可诊断为少精子症,如需连续2次以上采集标本,要注意每次采集标本禁欲的天数应尽可能一致。对查不出任何病因者,可诊断为特发性少精子症。当精子浓度≤5×106/ml时,可诊断为严重少精子症。

通过询问病史、体格检查及其他实验室辅助检查(遗传学检查、免疫学检查、内分泌激素测定、微生物学检查、微量元素测定、精子染色质结构分析等),大多能发现引起少精子症的病因。精液分析精子浓度<15×106/ml并同时伴有引起少精子症的疾病病因时,可诊断为继发性少精子症。

精液过多症是指一次排精液量过多,大于6ml时,由于精浆的稀释作用,可能出现精子浓度降低,表现为少精子现象。同时还要注意取精时精液是否有前一部分丢失,由于前一部分精液中精子的浓度较高,丢失后可能造成精子浓度偏低或假性少精。

治疗

病因治疗及原则

内分泌因素引起的少精子症,根据内分泌激素检测结果给药,原发性低促性腺激素性性腺功能减退症者,病变部位主要在下丘脑,可给予LHRH及其类似物,hCG和hMG等其中一种激素进行代替治疗;继发性低促性腺激素性性腺功能减退症者,主要针对引起的病因,同时也可给予LHRH、hCG和hMG中的一种进行治疗;高泌乳素血症,原发性者可给予溴隐亭,继发垂体瘤者进行手术治疗;先天性肾上腺增生症,给予泼尼松或地塞米松治疗;抗精子抗体阳性者,在使用免疫抑制剂泼尼松或地塞米松治疗的同时,注意抗炎治疗,因为大多数患者可能同时伴有生殖系统的慢性感染,有急慢性感染者给予抗生素治疗;隐睾需手术治疗,青春期后进行手术,提高精子数目的希望较小,可以采用辅助生殖技术;鞘膜积液者以外科手术治疗为宜,特别是大量积液者;营养缺乏者,给予适量的微量元素、氨基酸和维生素;长期从事高温作业、接触放射和化学毒物的职业,注意防范对生殖系统影响外,最好更换岗位;药物因素引起者,停药或改用不影响生殖功能的药物;有不利于生精功能的不良生活习惯者,应尽量纠正不良生活习惯。

克罗米芬(clomiphene citrate,CC)

自从Teoh 1964年报道使用CC治疗不育男性获得成功后,目前已把CC作为治疗少精子症的常选药物,但各家报道的疗效不一,颇有争议,尽管如此,人们还是广泛采用。

  1. 作用部位:下丘脑、垂体。
  2. 作用机制:CC主要通过竞争下丘脑的雌二醇受体,抑制负反馈效应,导致GnRH分泌增加,再通过后者刺激内源性LH和FSH分泌增加,激发睾丸的生精功能。
  3. 选择病例标准:①3次精液分析精子数目<2×106/ml。②FSH在正常值范围内。③精索静脉曲张者,1年前已手术纠正。④以前未接受促性腺激素和雄激素的治疗者。⑤根据本文作者观察,年龄宜在28岁以下效果较好。
  4. 用药方法及剂量:①每次50mg,连服25d,停药5d,连续服用3个月;②每次50mg,连续服用15d,停1周,连续用药3个月。如果剂量过大(每日200~400mg)可能抑制精子的发生,低剂量(每日25~50mg)有利于精液参数的改变。
  5. 不良反应和禁忌证:服用CC,一般无不良反应,个别男性服用后有头痛、脱发等不良反应。在持续服用一段时间后,大多数男性症状可能消失。对严重肝肾功能不足者和血中FSH水平增高者应禁用。

他莫昔芬(tamoxifen)

一种抗雌激素药物,对特发性少精子症有一定效果,但也有争议。1次20mg,每日1次。连续用3~5个月。

激素疗法

GnRH:通常认为血清中单项FSH升高的少精子症患者生精上皮有严重损害,这类患者的预后较差,且GnRH的脉冲减少。短期给予生理剂量的GnRH(每90~120min,5~20μg),可以使血清中FSH水平降至正常水平。对部分无精子症和单项FSH升高的严重少精子症使用6个月的GnRH,能够使FSH下降,睾酮水平升高和精子浓度增加,这类患者的生精上皮损伤略轻。

促性腺激素:采用hCG和hMG替代治疗继发性下丘脑-垂体功能减退的少精子症患者有较好的效果。对这类诊断明确的患者可试用hCG 2500IU,每周2次肌内注射。hMG 150IU,每周3次肌内注射,连续3个月。

雄激素:每周给予庚酸睾酮连续3~4个月,可使60%的正常男性导致无精。大剂量、长时间的使用雄激素,使FSH和LH的分泌受到抑制而不利于生精,但可利用睾酮的负反馈调节机制治疗无精子症和少精子症。十一酸睾酮有两种用法:①每次250mg,15d1次,肌内注射,直至精液分析无精子时停止给药,停药后2~4个月精子浓度较治疗前明显增加。②每次250mg,30d1次,肌内注射,连续3个月。

芳香酶抑制剂

过多的使用雌激素对生精上皮有直接损害作用,还能使睾酮的生物合成降低。使用芳香酶抑制剂能明显改善精子的发生和生育力。睾内酯每天1~2g可以增加精子的计数和妊娠率。有资料表明睾内酯可以增加FSH、LH、游离睾酮和性激素结合球蛋白水平。

溴隐亭

1次2.5mg,口服,每日2次,主要用于高泌乳素血症者。

抗炎治疗

详见《弱精症的病因、诊断及治疗方法》。

营养疗法

  1. 左卡尼汀:每次1g,口服,每日2~3次。
  2. 维生素E:每次100mg,口服,每日1次。
  3. 维生素A:每次1片,口服,每日1次。
  4. 多维元素片:每次1片,口服,每日1次。

此外,还可以选用精氨酸、抗氧化剂、维生素C、谷胱甘肽、硒、辅酶Q10、维生素B12、叶酸和复方氨基酸等辅助治疗。注意脂溶性维生素应用不要超过30d。

辅助生殖技术

可选用精子优化技术或分次冷冻保存行自体人工授精,对行该手术(IUI)的患者注意查精子染色质结构分析,了解DNA损伤,对DNA断裂指数(DFI)大于或等于27时最好先用药物治疗,待指数低于27时再进行IUI。极度少精子症者可行显微授精术如ICSI,详见本书第49章。

外科疗法

隐睾和精索静脉曲张手术分别见相关章节。

中医治疗

麒麟丸,每次6g,一日3次,连续治疗3个月,能显著提高精子浓度和改善精液质量,包括精子的活动力和前向运动能力。该药方组成中菟丝子、枸杞子等益肾添精补髓,锁阳、淫羊藿温肾壮阳,强筋补虚;首乌补益肝肾,养血敛精;白芍、桑葚子等入肝肾经有滋肾益精、养血调经之用。现代药理学研究表明,该方中多种成分如淫羊藿甙等有兴奋性功能、促进精子发生和精液分泌的作用。

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