男性不育症的病因与发病机制

正常的男性生育能力应具备以下3个条件:①正常精子:睾丸产生的精子正常:精子生成是一个复杂的过程,正常的促性腺激素和性腺类固醇激素调节是促使睾丸精子发生的必备条件。②精子获能:附睾为精子成熟提供特殊内环境,并使精子获得运动能力,作为精子成熟和贮存的部位,附睾在男性生殖中起重要作用。③正常的精子运输:这是正常男性性功能和将精液输入女性生殖道的条件。

男性不育的定义

我国制定的男性不育症(male infertility)的定义是夫妇婚后同居3年以上,未采用任何避孕措施,由于男方原因造成女方不孕。WHO推荐男性不育症的定义是至少有1年以上的非避孕性生活史,由于男方原因,女方仍未受孕。夫妇婚后不避孕,3个月内约2/3怀孕,6个月的怀孕者占75%~80%,1年约85%可怀孕。原发性男性不育症是指男性从未使女方受孕;继发性男性不育症是指男性曾经使女方受孕,后因某些疾病或其他原因而不能生育。

WHO调查显示,约15%育龄妇女存在不孕不育问题,而男性因素引起的不育几乎占到不育症的一半。据统计,因泌尿系疾患就诊者中,男性不育症约占10%。

在男性不育症者中,约75%的病例为少精子症或精子异常所致。少精子症是指精子密度低于20×106,但精子存活率低于50%或最佳状态的有活力的精子低于25%。精子异常指死精子或精子的形态与功能不正常。死精子症即镜下所见的全部为死精子,无精子症即精液中无精子。异常形态精子增多症是指正常形态的精子<30%。无精液是指无精浆。

引起男性不育症的原因和分类方法很多。按病变所在部位不同,可分为睾丸前、睾丸和睾丸后3个部位(下表)。男性不育症并不是一种独立的疾病,而是由多种疾病与因素造成的临床综合征,其病因复杂,涉及解剖、感染、遗传、免疫和内分泌等多方面。男性生育功能低下(male subfertility)是指生育能力低于正常人群的一种生育功能减退症,与男性不育症不同的是多数患者的病因未明,其与环境或营养的因素更为密切。按病因计算,特发性不育(idiopathic infertility)占50%~60%,精索静脉曲张(varicocele)占15%~35%,原发性睾丸疾病占10%~20%,生殖道阻塞占5%,低促性腺激素性性腺功能减退占5%,其他原因(如性交障碍、精子自身免疫病、药物、中毒、全身性疾病等)占5%,说明绝大部分男性不育症的原因尚未清楚。

男性不育症的病因

男性不育症的病因

染色体异常和相关基因突变导致遗传性男性不育症

性染色体异常

包括染色体数目异常和染色体结构异常两类。染色体数目异常引起的男性不育症有Klinefelter综合征,染色体核型最多见的为47,XXY,其他的核型有46,XY/47,XXY、48,XXXY和49,XXXXY等。少精或无精可能是多余的一条X染色体的剂量效应使精子发生障碍,但睾丸中有残余精细胞,并能完成生精过程,产生成熟精子。有的47,XYY综合征男性可生育正常核型子女,但致流产、产前死亡或生育染色体异常后代的风险高。

染色体结构异常引起的男性不育症有Y染色体的长臂或短臂缺失、等臂染色体i(Yq)和i(Yp)、环状染色体和双着丝粒染色体(为两条Y染色体短臂相连或两条Y染色体的长臂相融合)、倒位和各种涉及Y染色体的易位等。一般表现有:①46,XX男性是Yq上的性别决定基因(sex-determining region of the Y,SRY)易位到一条X染色体所致,约90%的患者有包含SRY在内的Y染色体部分;②Y染色体微缺失。Yq11.23上存在精子发生调控基因,染色体长臂第5、6间隔区至少存在4个互不重叠的区域与精子发生有关,即AZFa、AZFb、AZFc和AZFd,各区域内又包含若干AZF候选基因,如DFFRY/USP9Y、DBY(AZFa)、RBM(AZFb)和DAZ(AZFc)等,它们的缺失或突变可引起精子发生异常。

常染色体异常

21-三体型(Down综合征)可造成男性不育症,可能是多余的21号染色体干扰了减数分裂前联复合体(synaptonemal complex,SC)形成,影响该染色体的正常配对。3p、9p、10q和13q的部分三体或单体可引起生精障碍,与性反转和性腺发育异常有关。不育男性常染色体易位、倒位的发生率为正常男性的10倍以上。1、3、5、6、10号染色体中心粒周围的倒位可导致少精、无精。常染色体相互易位也与男性不育症有关。罗氏易位(robertsonian translocation)为常染色体间易位的特殊类型。60%发生在2条近端着丝点染色体13和14间,即t(13q14q)。减数分裂时,易位结构与性染色体非随机联合,可能干扰生精过程中X染色体的正常失活,导致生精障碍。

性染色体与常染色体易位

X染色体与常染色体间易位的断裂点无论发生在X染色体的何处都可导致无精。其原因可能是X染色体与常染色体的正常关系被破坏后,影响了精母细胞减数分裂前期X染色体的正常失活,导致精子生成受阻。Y染色体与常染色体易位使性染色体配对异常,导致少精、无精,但表型多样,取决于Y染色体易位部分的断裂点和断裂后在减数分裂中与X染色体配对的情况。

相关基因突变

对男性不育症遗传缺陷的研究已深入分子水平,明确了很多可引起男性不育症的基因。根据基因表达的主要组织分为4类,见下表。

引起男性不育症的基因突变

引起男性不育症的基因突变

注:AHC:先天性肾上腺皮质发育不良;XLR:X-连锁隐性;AHC/IHH:先天性肾上腺皮质功能低下/特发性低促性腺性性腺功能低下;LEPR:瘦素受体;AR:常染色体隐性;GnRHR:GnRH受体;FSHB:FSHβ亚基;LHB:LHβ亚基;AD:常染色体显性;YL:Y连锁;FSHR:FSH受体;17β- HSD3:17β-羟类固醇脱氢酶3型;SRD5A2:5α-还原酶2型;CYP17:17α-羟化酶;CAH:先天性肾上腺皮质增生;StAR:类固醇生成急性调节肽;CYP11A:碳链裂解酶;3β-HSD2:3β-羟脱氢酶2型;AIRE:自身免疫调节基因;APECED:自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良,又称自身免疫性多腺体综合征1型;AMHR2:抗苗勒管素2型受体;DNAH5:纤维蛋白轴丝重链5;CFTR:囊性纤维化跨膜转导调节因子;AMH:抗苗勒管素

除表中所列的基因突变与男性不育症有关外,还有许多基因如cAMP反应元件调质CREM(cAMP responsive element modulator)、细胞周期调控基因(cyclin基因)和共济失调毛细血管扩张症致病基因(ataxia-telangiectasia,AT)、减数分裂相关基因、人泛素轭合酶(hr6 ubiquitin-conjugating enzyme)A和B基因、顶体素基因、编码线粒体膜硒蛋白(major mitochondrial capsule selenoprotein,MCSP)基因、编码前列腺素受体(EP2和EP3)基因、骨形态发生蛋白8B (bone morphogenetic protein 8B,BMP8B)基因以及Dhh(desert hedgehog)基因,在Sertoli细胞、Leydig细胞和精细胞中表达,且不同发育阶段表达的细胞类型和形式不同,这类基因突变可引起生精异常。Y染色体上的基因多态性(单碱基突变、碱基顺序发生突变和可变数目串联重复序列)也影响男性的生育能力。

许多临床综合征可因体细胞基因突变的多效性而影响精子生成过程:①假性Turner综合征(Noonan综合征)即先天性侏儒痴呆综合征,是一种常染色体显性遗传病,可有男性化低下和不育。②MD基因突变引起肌强直性营养不良(myotonic dystrophy,MD)综合征,可引起男性睾丸萎缩而导致少精、无精和男性不育症。③精子发育停滞(spermatogenetic arrests)引起特发性男性不育症,其病因主要与干细胞因子/ c-kit系统(stem cell factor/c-kit system)的缺陷有关。干细胞因子(SCF)及其受体c-kit调节原始生殖细胞的移行、发育和凋亡,SCF/c-kit的基因突变或缺乏可引起精子发育障碍,精细胞凋亡增加。

(二)遗传性疾病引起先天性高促性腺激素性性腺功能减退症

导致先天性高促性腺激素性性腺功能减退症的遗传性疾病(下表)主要有:①染色体疾病,如Turner综合征、Klinefelter综合征和X染色体异常等;②FSH/LHβ突变或FSH/LH受体基因突变;③46,XY-DSD,如Swyer综合征(46,XY)和完全性AIS (46,XY);④先天性肾上腺皮质增生症;⑤半乳糖血症;⑥睾丸退变。

先天性高促性腺激素性性腺功能减退症的病因

先天性高促性腺激素性性腺功能减退症的病因

先天性发育异常

包括:①先天性阴茎发育异常:阴茎的结构、形状和大小异常可导致无勃起或无性交能力,例如无海绵体、隐匿阴茎、小阴茎(长度<5cm)或无阴茎。这些患者往往合并内分泌代谢或其他系统疾病。②先天性尿道异常:由于尿道开口异常(如尿道下裂),患者性交时,不能将精子输入女性生殖道内;或因尿道狭窄和憩室等影响射精功能。③先天性睾丸异常:睾丸发育异常或位置异常,如先天性无睾症、睾丸发育不全、隐睾症和异位睾丸等均可造成雄激素不足或精子生成障碍。④其他先天性发育异常:包括先天性输精管梗阻或缺如、精囊发育不全或缺如和前列腺发育不良等。

原发性睾丸功能减退症

由于Klinefelter综合征、睾丸区放疗或因其他疾病进行全身化疗可以造成睾丸功能减退,表现为性腺类固醇激素减低,促性腺激素分泌增加。Klinefelter综合征患者的睾丸小而四肢相对较长伴血睾酮降低及促性腺激素增高提示先天性曲细精管发育不全。青春期前由于缺乏特异性临床表现往往不引起家长的重视,青春期后常因无性征发育或结婚后性功能障碍与不育而就诊。对青春期前儿童,如睾丸小于同龄儿童,四肢相对较长,语言能力和学习能力障碍者应想到Klinefelter综合征可能,应进一步作染色质或染色体检查。本病要与特发性低促性腺激素性性腺功能减退(IHH)鉴别,后者也有睾丸小,睾酮明显减低,但LH、FSH减低,染色体正常。

Y染色体微缺失(Y chromosome microdeletion)除X染色体决定和影响性发育外,Y染色体在精子生成中也起了重要作用,Y染色体含有仅在睾丸表达的众多基因或基因簇,其中以长臂的无精子症因子-a(azoospermia factor,AZFa)、AZFb 和AZFc最重要。缺失AZF是男性不育症的重要原因,表现为唯sertoli细胞综合征(sertoli cell-only syndrome,SCOS)、精子生成静止(spermatogenic arrest)或精子生成功能减退(hypospermatogenesis)。由于这些基因仅在睾丸表达,所以除精子生成障碍外,一般没有其他临床表现。

睾丸退变综合征(testicular regression syndrome,TRS)见于约5%的隐睾症患者,TRS的诊断要点是睾丸组织学检查示富含血管的纤维性结节,伴钙化、含铁血黄素沉着或纤维性结节伴性索成分。正确诊断TRS的意义在于这些病例没有必要接受特殊治疗,因为其病变是不可逆性的。

XX男性综合征

少见,是男性不育症的少见病因之一。多数是因为有丝分裂时X与Y染色体交叉互换造成的,大约10%的XX男性综合征患者缺乏SRY,故引起外生殖器畸形和男性乳腺发育。阴茎和阴囊较小,双侧睾丸细胞小而萎缩。组织学上以Leydig细胞占优势、曲精管透明性变、精子生成障碍或完全缺乏。

雄激素不敏感综合征

正常男性性发育和精子生成需要雄激素和具有功能性的雄激素受体(AR)存在。由于AR基因突变导致AIS,受累个体的表型变化大,从完全女性化到仅有男性化不足或男性不育症,甚至正常男性。AR基因突变位点已超过600个,涉及AR基因的所有外显子,但大多数突变在DNA结合区和配体结合区。AR基因突变的复杂性决定了其临床表现的多样性。由于遗传背景不同,AR功能异常产生的影响不同,但并非所有的轻度AIS都有不育。以前多将这些病例诊断为“特发性男性不育症”。

获得性疾病引起高促性腺激素性性腺功能减退症

肾上腺疾病

肾上腺与性腺功能关系密切,两者均具合成甾体激素的能力,而且具有共同的合成激素的前体物质:①Addison病患者虽主要表现为糖皮质激素功能不足,但由于患者体力不足、食欲不振、胃肠道功能紊乱、易感染、应激功能低下以及程度不同的肾上腺皮质网状带破坏,引起性功能减退,阴毛和腋毛脱落,血雄激素下降,影响生育。②垂体ACTH瘤由于压迫垂体促性腺激素细胞,引起LH和FSH分泌不足,造成睾丸功能减退,精子生成障碍,Leydig细胞退化和曲细精管纤维化导致不育。肾上腺肿瘤或异位CRH/ ACTH分泌综合征因蛋白质、碳水化合物、脂肪和电解质代谢紊乱,全身情况不良也可引起性欲减退,影响生育。③女性化肾上腺皮质肿瘤分泌过量的雌激素,患者出现女性化表现,如乳腺发育、睾丸萎缩、睾酮生成减少、性欲减退、勃起功能障碍以及精子生成障碍等。

甲状腺疾病

甲减起病于幼年的患者表现为青春期延迟与性发育障碍。如起病于成年则出现不同程度的性功能障碍,性欲减退,睾酮产生减少或少精症等。甲减纠正后,上述改变一般可恢复,但严重、长时间的甲减可引起生殖功能永久异常。甲亢患者的性激素结合蛋白(SHBG)升高,由于雄激素与SHBG结合增加,且强于雌激素,患者血中游离雄激素下降,而雌激素相对增加,患者可表现为性欲减退或精子异常,主要是精子运动能力下降(甲状腺功能正常后可逆转)。131I治疗和甲状腺癌也引起暂时性精子数目减少和运动能力下降,131I累积量低于14MBq对生殖系统产生永久性损害的风险较小。

糖尿病

导致男性不育症的原因有:①胰岛素分泌缺陷和糖代谢紊乱使睾丸的Leydig细胞和垂体促性腺激素细胞糖的利用障碍,以致合成睾酮、LH和FSH的功能受损;糖代谢紊乱使精子活动需要的能量不足,影响精子的活动度。②患者常伴有睾丸小动脉及附属性腺血管病变,长期供血不足不但使睾丸产生精子的能力衰退,并且损害了相应腺体的分泌功能,精子的质量和数量下降,精液的成分、数量也可发生改变。③包括阴茎在内与性活动相关的动脉、静脉血管和神经受到糖尿病损害,出现糖尿病性勃起功能障碍或射精障碍(发动射精的神经发生病变可出现射精困难和不射精;而当盆腔交感神经系统被损害时,则可能发生逆行射精)。

男性更年期综合征

男性更年期(andropause)是一种性腺衰老现象,指50岁以上的男性出现性功能减退,并伴随体力下降、心理失衡及自主神经功能紊乱。睾丸功能障碍引起睾酮下降,导致少精、无精和不育。一般可适当补充外源性睾酮,但替代治疗过量或方法不当可导致红细胞增多症和发作性睡病。而且睾酮的补充并不能使Sertoli细胞恢复生精功能。

免疫功能异常引起男性不育

精子抗原有数十种之多,如精子附着抗原、精子膜抗原、组织相容性抗原和卵细胞识别抗原等。正常男性由于血睾屏障的保护,使精子与机体免疫系统隔绝,所以精子对自身免疫系统来说在功能上是一种自身隐蔽性抗原,具有强抗原性。当男性生殖道感染、阻塞或损伤时可造成血睾屏障及生殖道免疫屏障破坏,精子暴露于机体的免疫系统中,诱发机体免疫系统产生抗精子抗体(AsAb)。而对于女性来说,精子是一种异物,当生殖道有损伤时精子进入机体后被免疫系统识别并产生AsAb。AsAb主要有3种类型:IgA、IgG和IgM,可存在于男女双方血液或生殖道分泌物中。

AsAb通过多种机制影响生育:①阻止精子穿过宫颈黏液,干扰精子获能;②影响精子酶活力,抑制卵母细胞透明带和放射冠的分散作用;③干扰精子顶体反应;④封闭顶体膜上抗原位点(透明带识别点),抑制精子对透明带的附着与穿透,使精子不能穿过透明带;⑤影响精卵融合,干扰受精卵发育;⑥影响胚胎发育。各种类型的AsAb对生育影响不同。研究表明,AsAb与精子结合的部位决定了它对生育的损害程度,结合于精子头部的AsAb对生育损害最大而结合于体尾部的与生育无关。近年来,随着免疫检测技术的不断进步,发现免疫异常与男性不育症的关系十分密切,在原因不明的不育夫妇中,5%~10%由AsAb引起。血清AsAb阳性已被列为人类免疫不孕的确定指标之一。

理化因素影响人类生育能力

空气污染已经成为全球性健康问题。一些流行病学调查发现,空气污染对生殖功能的危害很突出,一般主要与不育和胎儿健康状况相关,如出生低体重、宫内发育生长迟缓、性早熟等。

对男性生育功能有明显影响的理化因素有:①有毒化合物:如农药、杀虫剂、二硫化碳、硼、汞、铅等。②药物:如绝大多数的化疗药物,抗高血压药物螺内酯(安体舒通)、胍乙啶、普萘洛尔(心得安)和利尿剂等,激素(雄激素、雌激素等),镇静剂和吸食鸦片或海洛因等有导致男性不育症的不良反应。③不良生活习惯:如长期吸烟者,精子胞质出现异常小滴状物(可能为精子功能受损所致)。长期穿紧身衣裤使阴囊调节温度功能障碍,而影响生精功能。长期大量饮酒造成慢性酒精中毒的男性易发生性功能障碍。过热的热水浴使睾丸温度过高,不利于精子发育。④营养不良:包括蛋白质、卵磷脂以及维生素和微量元素。因此,营养不良、偏食,特别是维生素E的缺乏,也是导致不育症的重要原因。⑤肥胖(尤其是儿童期肥胖):影响生殖腺的发育,同时伴有其他内分泌系统功能的紊乱,最终会导致不育症。⑥微量元素缺乏:是男性不育症的病因之一。在精浆中,微量元素(如锌、锰和硒)按一定比例存在,并相互协同、置换或拮抗,以保持精子的正常生理功能,微量元素间相互作用的紊乱或含量不足是导致男性不育症的重要原因之一。⑦高温:可影响阴囊的热散失,导致睾丸温度升高,可损伤男性生育力。人工隐睾(artifical cryptorchidism)或局部热处理可诱导精细胞凋亡,引起可逆性精子减少/无精子症,这是男性避孕的理论基础。⑧电磁辐射:男性的睾丸对电磁辐射高度敏感,某些电磁辐射可引起不育。

生殖系统损伤/炎症/输精管梗阻导致男性不育

过多骑马和骑车

过多骑马和骑车容易造成睾丸、附睾和前列腺的急性损伤和慢性充血,从而影响精子的生成和发育。生殖系统的特异性和非特异性感染可影响精子的发生、活力和输送。特异性感染以生殖系统结核、淋球菌感染和急性病毒性睾丸炎最多见。结核和淋病不及时治疗最终导致睾丸和附睾破坏,输精管阻塞,精子发生障碍和运输受阻导致不育。尿道、精囊、前列腺的非特异性感染主要是大肠杆菌,可以导致生精功能抑制和引起精液分泌不足,精液营养缺乏,酸碱度改变或液化不足,使精子存活率下降。

生殖系统炎症

精浆中的白细胞(中性粒细胞和巨噬细胞)可产生氧自由基(ROS),后者调节精子的功能,感染时ROS生成过多,导致氧化应激,损害精细胞,影响受精能力,而贮存于睾丸和附睾的精子因为缺少抗氧化剂而特别易于受损。由于男性附性腺感染而引起的不育症占全部不育症的15%左右。

精索静脉曲张

精索静脉曲张可以引起睾丸局部温度增高,组织内CO2增加,造成低氧环境,乳酸蓄积影响睾丸的正常代谢,不利于精子发生。此外,睾丸血液循环中儿茶酚胺、5-HT和前列腺素增加可导致睾丸内未成熟精子的过早脱落,影响精子在附睾内成熟。精索静脉曲张还可引起静脉内压力升高,组织缺氧,影响Leydig细胞功能,睾酮生成减少。

输精管道梗阻

由于先天性畸形、炎症、肿瘤和外伤使从曲细精管至输精管发生梗阻,均可引起精液排出障碍。前述CFTR突变就可引起单侧或双侧性先天性输精管缺如,从而引起阻塞性无精子症。

下丘脑-垂体疾病引起HH

任何影响到下丘脑GnRH和垂体促性腺激素分泌的疾病均会造成类固醇性腺激素分泌障碍,从而影响生育功能。特发性低促性腺激素性性腺功能减退(IHH)是下丘脑GnRH分泌不足的较常见的疾病,伴有嗅觉减退或缺如者为Kallmann综合征。因GnRH缺乏程度不同,部分患者可有青春期启动的第二性征,但因睾丸生精功能障碍表现为少精症或无精症。鞍区或垂体肿瘤,如颅咽管瘤、生殖细胞瘤、垂体PRL瘤、无功能瘤、GH瘤、ACTH瘤以及颅内感染、创伤、手术或放疗后等,均可因促性腺激素细胞功能减退而使睾丸萎缩,性腺功能减退,影响生育。垂体促性腺激素细胞瘤的促性腺激素为非脉冲式分泌抑制睾丸功能。其他少见的器质性病因有GnRH受体突变、LHβ突变或FSHβ突变。其他少见的功能性病因有禁食、应激和急性疾病。

发生于青春期发育前的男性HH的临床特点是:①音调高;②体毛缺乏;③类阉割体型;④睾丸<6ml;⑤阴茎<5cm;⑥阴囊无着色;⑦前列腺小。发生于青春期发育后的男性HH的临床特点是:①性欲减退;②胡须生长缓慢;③体毛减少;④睾丸变小;⑤肌肉不发达;⑥骨量下降;⑦阴茎长度、阴囊和前列腺大小正常。

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