染色体病:常染色体病

生殖细胞或受精卵的遗传物质(染色体和基因)如果发生突变(或畸变)可引起疾病,称为遗传性疾病(genetic disease,hereditary disease),通常具有垂直传递和终生性的特征。遗传病一般分为染色体病(chromosomal disease)和基因病(genic disease)。基因病又分为单基因病和多基因病,单基因病又分为常染色体显性遗传病、常染色体隐性遗传病、性连锁遗传病和其他遗传病。尽管本烂开始所提及的这些遗传性疾病的临床表现不尽相同,但其共同特征是可影响精子的发生,造成少精子症或无精子症,使患者丧失生殖能力,现分别叙述如下。

因先天性染色体数目或结构畸变(aberration)而发生的疾病,称为染色体病或染色体综合征(chromosomal syndrome)。染色体畸变系指遗传物质的缺失(deletion)、重复(duplication)或重排(rearrangement)而造成的染色体异常,分染色体数目畸变和结构畸变两大类。前者是细胞有丝分裂机制被破坏的结果,后者是染色体断裂、变位重接的产物。在细胞周期的不同时期和个体发育的不同阶段所致染色体畸变的遗传效应不完全相同。染色体是遗传信息单位—基因的载体。人体体细胞具有23对(46条)染色体(chromosome),其中第1~22对为常染色体(autosome),第23对为性染色体(sex chromosome),以X和Y命名。生殖细胞中精子和卵细胞有23条染色体,精子为22+Y或22+X,卵细胞为22+X。

现今已报道的染色体数目和结构异常有500多种,已知的染色体病100余种。根据核型(karyotype)和临床表现的相关性,一般将染色体病分为常染色体病、性染色体病和携带者三类。本节主要介绍常染色体异常和性染色体异常。

指1~22号染色体发生畸变引起的疾病,是严重的遗传病,其共同临床特征为先天性非进行性智能发育不全,生长发育迟缓,伴有五官、四肢、皮肤和内脏等方面的畸形,同时常伴有隐睾。这些个体可致自发性流产、婴幼儿期夭折或生存至生育年龄而不育。

数目畸变

人类体细胞的染色体为46条,称为双倍体,以2n表示,而精子或卵子的23条染色体称为单倍体,以1n表示。上述两类细胞均属于整倍体,如果染色体多于或少于46条,称为非整倍体,多一条染色体称为三体,少一条染色体称为单体,这些都属于数目畸变。目前已发现100余种综合征,可分为单体综合征、三体综合征、部分单体综合征、部分三体综合征和嵌合体5类。如21三体综合征又称为Down综合征,为常染色体遗传病,发病机制可能是由于卵细胞发育过程中减数分裂发生不分离所致。家族发病率高,主要表现为智力障碍、头面部四肢畸形和多脏器发育异常。本病合并有性腺功能减退,男性患儿常有隐睾,生精细胞数目减少或生精阻滞,FSH和LH水平升高。患者多于10岁以前死亡,幸存者常无青春期发育,无生育力。

结构畸变

结构畸变是很常见的畸变形式,是染色体发生断裂的结果。染色体很容易发生断裂,但在修复酶的作用下仍可粘合起来,根据断裂的部位、数目,以及受累染色体的数目,可产生各式各样的畸变,常见的畸变有易位(translocation)、环状染色体、倒位和缺失等。

精子和精液异常的染色体畸变发生率

由于对选择的对象和畸变的标准不同,不育和生育能力低下的男性染色体畸变发生率有很大的差异,可自0.3%至7.2%,随着淋巴细胞短期培养染色体技术被广泛应用,很多学者采用核型鉴定技术探讨染色体畸变和不育之间的关系。Chandley从1968年至1973年这5年内对1599例生育能力低下的男性作核型鉴定,发现染色体畸变的发生率为2.2%,比正常成年男性高5倍,在精子计数<20×106/ml的病例中畸变发生率达6%,而在无精子症患者中可高达15%。Chandley等又把这项研究继续进行到1978年(10年),病例总数达2372例,发现染色体畸变51例,其发生率仍为2.2%;他们根据精子数对畸变发生率作一比较,证实精子数和畸变发生率呈负相关,无精子症的发生率高达15.4%,而精子浓度>100×106/ml仅为0.2%;在51例畸变中,数目畸变占31例,而结构畸变中,以易位最常见,占14例,且多为常染色体相互易位(reciprocal translocation)和罗伯逊易位(Robersonian translocation)。Abrosson等研究证实:精子形态和畸变之间也有关系,如果正常精子百分率<60%,畸变率为7.3%,若正常精子百分率>60%,畸变率下降至1.6%,如果把精子数和正常精子百分率两个指标合在一起,那么两者都不正常的畸变率为9%,而两者都正常的畸变率为0,这些资料充分说明染色体畸变在不育男性的病因中占相当重要地位。

配偶习惯性流产的男性染色体畸变率在5%左右。Byrd等给55对习惯性流产夫妇进行检查,丈夫染色体畸变有3例,占5.4%;在Tsengh等的77对夫妇资料中,丈夫染色体畸变有4例,占5.2%。这些数字表明,习惯性流产的病因常在女方这一错误的印象,从细胞遗传的角度上应有新改变。

染色体畸变与精子和精液异常

一、易位畸变

染色体易位畸变对男性不育和配偶习惯性流产有很重要意义,人类染色体易位引起的男性不育和配偶习惯性流产已被证实,文献上也有不少报道,尤其是精子染色体技术的发明,可以从易位携带者的精子中发现染色体不平衡的精子的比例和类型,虽然易位并非总是导致生育障碍,但是易位在不育男性中的比例确实很高,其发生率在不育男性中占8.9%,在习惯性流产病例中,男女双方绝大多数染色体畸变是易位,综合10篇以上习惯性流产资料,41例平衡易位携带者,其中16例为男性(39%)。易位分相互易位和罗伯逊易位两种,相互易位可发生在性染色体之间、常染色体之间、以及性染色体和常染色体之间,而罗伯逊易位大多数发生在D组和G组染色体。常染色体相互易位和罗伯逊易位不管在男性不育还是配偶习惯性流产中都较常见,特别是发生在13和14号染色体的罗伯逊易位,这些男性的精子通常减少。Nielson等在233例少精子症中发现8例为Dq携带者。染色体畸变常作为习惯性流产的病因之一,以往认为主要在于母亲,实际上父亲染色体易位的重要性不亚于母亲。Mennuti等报告6例易位导致流产,5例是男性,大多数易位发生在D组染色体,特别是13、14号染色体受累频率最高。

罗伯逊易位在新生儿中的比例为1/1000,无精子症患者占的比例很小,大多数患者为少精子症。大约70%的患者为(13;14)易位,其次是(14;21)易位,占16%;最少的是(13;15)易位,占6%。罗伯逊易位不育患者常常有不同程度的睾丸损害,从几乎正常的生精小管上皮到严重的损害。目前,对于为什么是同一家族中,有些携带者不育,而有些携带者却有正常的生育能力的原因仍然不清楚,不过这说明易位本身不是导致不育的唯一原因,可能与遗传背景有关。

二、染色体臂间倒位(pericentric inversion)畸变

Micic等从1977年到1984年对820例精子浓度<20×106/ml和无精子症患者进行核型鉴定,发现有23例臂间倒位,且都是9臂间倒位,在23例中9例无精子症,14例少精子症,认为臂间倒位引起不育的原因是减数分裂开始时,倒位的染色体和同源的正常染色体之间的配对发生困难,从而影响精子的发生。

三、环状染色体(ring chromosome)畸变

Mcllra报告1例无精子症病因为21环状染色体,由于环状染色体和正常的同源染色体配对困难,而影响精子发生。

Martin对33例正常人1000条精子作染色体检查,发现染色体畸变的精子为8.5%,其中5.2%非整倍体,3.3%为染色体结构畸变,33条结构畸变精子中绝大多数为染色体断裂(22条),相互易位2条。Brandriff等对4例正常男性精子的909条精子进行分析,结果显示数目畸变为1.6%,结构畸变为6.5%,与Martin的总畸变发生率相近。

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