红细胞生成性原卟啉病

红细胞生成性原卟啉病(Erythropoietic Protoporphyria、简称EPP),又称红细胞肝性原卟啉病(erythrohepatic protoporphyria),系因亚铁螯合酶活性低下,使原卟啉原K水平升高而引起的一种遗传性卟啉病。该病特征是疼痛性光敏,持续终生。临床表现类似夏令水疱病或日光性荨麻疹,常有不同程度的肝损害。本病由Kosenew等于1953年首次以“不典型的夏令水疱病”报道1例,1961年Magnus等确立它是一种新的卟啉病,并命名为红细胞生成性原卟啉病。除PCT外,本病是第2个常见的卟啉病,发病率约1/10万。

病因及发病机制

多为常染色体显性遗传伴不完全外显率,少数是常染色体隐性遗传。患者亚铁螯合酶活性低下(仅为正常人的10%~25%),导致原卟啉原K增多并贮积在红细胞内和血浆中,当载有卟啉的细胞通过真皮浅层血管时,原卟啉原K能吸收日光中的Soret波和500~600nm波长的光,使卟啉活化,这种光活化的卟啉在单态氧的参与下,引起内皮细胞急性损伤。在EPP患者中已发现许多亚铁螯合酶的突变基因。少数成人患者伴发恶性血液病,可能与染色体鉄亚铁螯合酶基因有关。

临床症状

EPP大多初发于2~5岁,但也可迟至儿童期甚至成年人发病,男性多于女性。夏重冬轻。好发于面、耳、手背等暴露部位。本病特征是显著的疼痛性光敏(比其他常见类型的卟啉病更强)。患者在日晒5~30分钟后,局部皮肤(尤其是手背和面部)立即出现明显的烧灼痛、针刺感及瘙痒,患儿常因灼痛等不适而哭叫。日晒时间越长,灼痛越重,持续时间越长,可达数小时和数天。用冷水和湿毛巾常可减轻疼痛,是本病一个有诊断价值的特征。数小时后,皮肤出现红斑和水肿,亦可出现风团样损害,类似日光性荨麻疹。本病很少发生水疱和大疱,但重者可出现丘疹、水疱、紫癜和血疱,形似夏令水疱病,疱破后形成糜烂、黑色厚痂或奇特的线状痂。随日照的长短,皮疹持续数天至数周。反复发作者皮疹呈湿疹样、苔藓样或为饱经风霜样改变。鼻、面颊、手背、掌指关节等处常留有虫蛀状或线状浅表萎缩性瘢痕,或呈蜡样增厚或卵石样改变。面和手背肤色多显污黄色,瘢痕处有色素沉着或色素减退。耳缘可有萎缩,口周有放射状萎缩性纹理(假性皲裂)。儿童患者的掌指和指节间的皮肤常增厚、起皱和蜡状,即所谓的儿童老年人指节(old knuckles in a child)。指(趾)甲可变白、甲分离或脱落。

红细胞生成性原卟啉病症状

反复发作后呈苔藓样变,皮纹加深,呈蜡样增厚,有虫蛀样萎缩瘢痕。口周有放射状萎缩性瘢痕

一般无全身症状,少数患者有畏寒、发热、恶心等。过多的原卟啉排人胆囊,可伴发胆囊炎和形成卟啉胆石。原卟啉沉积在胆小管和肝细胞内,可引起肝细胞损伤和肝功能异常,但多为轻度,严重肝病的发生率为亦可发生肝硬化。常有肝大、黄疸、周期性上腹痛和门脉高压。少数可发生肝衰竭,多见于青少年及20多岁的青年人,常染色体隐性遗传的EPP可能是其危险因素。缺铁性贫血可诱发或加重肝病。光敏性增大可能是发生严重肝病的惟一临床指针,尿中出现粪卟啉是肝病的敏感指标。

患者无红牙、多毛、粟丘疹及硬皮病样改变,通常无贫血,但11%~25%的病人可出现低色素小细胞或正细胞性贫血。

卟啉异常持续终生。少数患者可发生严重肝病,甚至死亡。

实验室检查

血浆、红细胞和粪中原卟啉增加,尿卟啉正常(因原卟啉原Ⅸ为非水溶性)。60%的患者粪卟啉浓度增高,但无诊断意义。胆道系统受损时,尿中可有粪卟啉。血浆荧光谱检测原卟啉的吸收峰为633nm。突光显微镜检查东5%~30%的红细胞显红色突光,100mL压缩红细胞中的原卟啉量可高达数百至数千微克(正常值<35μg/100mL压缩红细胞)。

诊断及鉴别

根据临床表现及血浆、红细胞和粪中原卟啉增加可确诊。若有慢性皮肤损害,需做皮肤组织病理以明确诊断。但需排除夏令水疱病、日光性荨麻疹、着色干皮病、多形日光疹及其他类型的卟啉病。

预防及治疗

避免日晒,局部使用含有氧化钛或氧化锌的遮光剂,也可选用二轻丙酮(dihydroxyacetone)涂剂,它沉积在皮肤角质层,形成褐黑色色素,能吸收UVA中的Soret波。口服β胡萝卜素(60~180mg/d)能提高患者对日光的耐受性,为获得最佳的光防护效果,血浆β胡萝卜素的浓度应维持在600~800μg/dL,若成人每日摄入60~80mg,则需服药4~6周,服药应从早春开始,直到秋季过后。其机制可能是清除单线态氧等自由基。其惟一明显的副作用是皮肤尤其掌跖部显橙黄色,大便呈黄色,偶有腹泻,可无需停药。另一个具有降低光敏性的药物是半胱氨酸(500mg,每日2次)。输注羟高铁血红素能暂时减少亚铁血红素的生成,降低某些患者血浆和粪便中的原卟啉。输入经清洗过的自身红细胞也能减少游离红细胞中的原卟啉和缓解病情。在初春,窄波UVB照射使皮肤增厚和色素增多,可提高病人对光的耐受,特别是轻症患者。因为窄波UVB与EPP的作用光谱不重叠,故不会促发疼痛。Poh-Fitz-patrick等用骨髓移植治疗1例EPP伴白血病患者获得成功,白血病缓解,EPP明显改善。

伴肝病者可用考来烯胺(cholestyramine)和活性炭(一种卟啉吸附剂)以阻断原卟啉的肠肝循环,也可用羟高铁血红素、胆汁酸及高糖类食物等治疗。对严重肝病者可进行肝移植。

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