卟啉病(Porphyria、血紫质病)

卟啉病又名血紫质病,系血红素生物合成途径中,因某种特异性酶缺乏或活性低下所引起的一组卟啉代谢障碍性疾病。分为先天性和获得性两类。其主要临床特征是光敏性皮损、消化道症状和神经精神症状。

卟啉和血红素生物合成

卟啉是由4个吡咯环经甲烯基桥联而形成的环状结构,又称卟啉环。卟啉环通过吡咯亚基中的氮原子与金属原子结合形成络合物金属卟啉。金属卟啉广泛存在于动植物体内,具有重要的生物学作用,为光合作用、氧运输、电子迁移、分子氧还原、羟化反应等所必需。如金属原子是镁属叶绿素,是铁则为血红素。卟啉是一种有色化合物,在紫外线下显红色荧光。其前体称卟啉原,是一种无色化合物,在光和氧的作用下转变为卟啉。血红素能与许多蛋白质结合形成血蛋白,如血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素(如细胞色素P450)等,在肝脏,血红素主要被用于合成细胞色素P450蛋白。

血红素的生物合成经过8个步骤,每一步均由相关的酶催化。其中第一个酶和最后三个酶都在线粒体中,其余的四个酶则位于细胞质内。首先是由琥珀酰辅酶A和甘氨酸在δ-氨基酮戊酸(ALA)合成酶的催化下经脱羧基合成ALA,该过程发生在线粒体内。其后的合成反应在细胞质中进行。先由2个分子的ALA在ALA脱水酶的催化下聚合形成卟啉环中的单吡咯亚基,即卟胆原(PBG)。4个分子的PBG在PBG脱氨酶[又称羟甲基胆色烷(HMB)合成酶]的催化下聚合成HMB,再经尿卟啉原(URO)Ⅲ合成酶的作用转变成UROⅢ。另有少量的HMB可自行转变成UROⅠ,然后再形成粪卟啉原(COPRO)Ⅰ。UROⅢ经URO脱羧酶的作用脱去4个羧基形成(3)PROⅢ。COPROⅢ重新进入线粒体,经COPRO氧化酶作用形成原卟啉原(PROTO)Ⅸ,再经PROTO氧化酶作用脱去6个氢原子而形成原卟啉Ⅸ,然后在亚铁螯合酶(又称血红素合成酶)的催化下与亚铁结合生成血红素。约80%的血红素是在骨髓的幼红细胞内合成。血红素的生物合成是通过负反馈机制来调控的,如血红素增多,抑制ALA合成酶活性,卟啉合成减少;反之,ALA合成酶活性升高,产生更多的卟啉。ALA合成酶可能是卟啉合成途经中最重要的限速酶,它可被许多药物、类固醇和其他化学物所诱导。血红素的生物合成是高效率的,所以体内卟啉的生理浓度很低(<2%)。若尿或(和)粪中的卟啉中间产物增多则表明血红素合成途经中的某个环节出现了异常。从UR0到COPR0和PR0T0,其水溶性逐渐下降,所以UR0经肾排泄,⑶PRO和PROTO经胆道排出,仅有少量COPR0经肾排出。

卟啉病分类

根据卟啉前体或卟啉产生过多和积聚的原发部位,卟啉病分红细胞生成性(来源于骨髓)和肝性卟啉病两大类(下表)。

人类卟啉病分型

人类卟啉病分型

注:a主要卟啉,b仅在部分(15%~20%)家族中被证实,c红细胞特异性,d有些患者可有卟啉异常,e胆道系统受损时。

卟啉的光毒性

任何一型卟啉病都与血红素生物合成途经中某一种酶缺乏或活性下降导致相关的卟啉和其前体生成过多有关(表3-30-7),如迟发性皮肤卟啉病和肝性红细胞生成性卟啉病是因为尿卟啉原脱羧酶缺乏或活性下降,尿卟啉和肝羧化卟啉产生增多所致。有些卟啉病具有特征性的光敏性皮疹,这是由某些卟啉的光毒性反应引起,如红细胞生成性原卟啉病的皮疹是由于增多的原卟啉原Ⅸ吸收了日光中的Soret波和500~600nm波长的光,使卟啉活化而产生的一种光毒性皮肤反应。

卟啉病产生光毒性反应的机制是因为卟啉分子中的电子能被波长较长的紫外光激发到高能量态。其主要吸收峰在408nm处的Soret波,该光谱中的光子能量不足以改变卟啉分子的结构,但能使分子中的电子激发到高能量级的单态,激发的单态电子可以红色荧光的形式释放能量回到基态,或转变为寿命较长的三态。激发的三态可与其他分子尤其是分子氧发生反应,产生激发的单态氧,单态氧能直接损伤组织,也可通过启动补体、肥大细胞脱颗粒以及基质中金属蛋白酶的活化间接地使组织损伤。由此导致光毒性反应,形成某些卟啉病特征性的皮肤表现。

皮肤组织病理

在各型卟啉病的皮疹中,组织病理是相同的,其差异取决于疾病的严重度,与其类型无关。主要改变为真皮上层和乳头层的血管壁及周围有PAS阳性和耐淀粉酶的嗜酸性均质物沉积,该均质物含蛋白多糖、脂质及色氨酸。在轻的皮疹中,嗜酸性均质物直接位于真皮乳头的血管周围。严重的皮疹最常见于红细胞生成性原卟啉病,嗜酸性均质物在真皮乳头的血管周围呈套状,真皮深部的血管周围亦可有嗜酸性均质物沉积,有时也可见于外泌汗腺周围。陈旧性皮疹可有胶原束增厚(尤其在迟发性皮肤卟啉病)。水疱或大疱(多见于迟发性皮肤卟啉病)位于表皮下,有些水疱系真皮溶解所致,在PAS阳性的基底膜带下;另有些水疱形成在透明板内,位于基底膜带上。在迟发性皮肤卟啉病的水疱中,真皮乳头从疱底不规则地突入疱腔,呈彩球状具有特征性。该现象系由真皮乳头的毛细血管壁内有嗜酸性均质物使真皮上部具有一定的刚性所致。疱顶的表皮常有PAS阳性和耐淀粉酶的长形或节段形嗜酸性小体,该小体由细胞器、胶样体和电子致密物组成。

皮疹处血管壁的改变在红细胞生成性原卟啉病中更显著,而基底膜带的改变则主要发生在迟发性皮肤卟啉病和变异性卟啉病。卟啉病水疱中的彩球现象亦可出现在假性卟病的水疱中,两者不能区分。

直接免疫荧光检查,曝光皮肤处的血管壁和真表皮交界处的基底膜带上有免疫球蛋白(主要是IgG)沉积,偶有补体沉积。这是免疫球蛋白和补体吸附在纤维性物质上的结果。

标本的收集和保存

所有标本必须避光保存,若曝光24小时,则尿中卟啉浓度下降50%。最好选用新鲜尿液,尿液4℃避光可保存48小时,若在-20℃至少能保存1个月。粪便卟啉检测,需粪便5~10g(湿重),在室温36小时内不会发生对诊断有影响的浓度改变,在-20℃可保存数月。血液用EDTA抗凝,在室温下避光能保持8日原卟啉无变化,4℃避光至少可保存8周。

卟啉病急性发作

卟啉病急性发作(acute attacks of porphyria)是指疾病过程中出现严重的急性发病和神经毒性反应,并可导致患者死亡。它见于某些肝性卟啉病,如ALA脱水酶缺乏卟啉病、急性间歇性卟啉病、遗传性粪卟啉病和变异性粪卟啉病。也有人将这4种卟啉病归类为急性卟啉病(acute porphyria),无急性发作的其他卟啉病则称为非急性卟啉病(non-acute porphyria)或慢性卟啉病(chronic porphyria)。

卟啉病急性发作的机制不很清楚,可能与PBG脱氨酶的活性下降、血红素浓度低下、卟啉前体ALA和PBG增多有关。酶活性下降可为原发性如AIP,也可是继发性如粪卟啉原和原卟啉原贮积(如HCP和VP)抑制了酶活性。正常情况下,血红素主要是被用于细胞色素P450蛋白的合成,这一过程可被需要细胞色素P450代谢的药物和激素诱发。当患者使用这些药物和激素时,肝对血红素的需求迅速增加。因为PBG脱氨酶的活性下降,血红素合成受阻,急性肝血红素缺乏可引起ALA继发性增多,同时由于ALA合成酶因失去血红素的负反馈作用而活性增强,使ALA合成增加,从而加重了ALA的C积。急性发作时神经损伤和功能异常的机制还不十分清楚,可能与神经递质代谢紊乱、ALA的直接神经毒作用和神经元中血红素缺乏等有关。

许多因素可诱发卟啉病急性发作,其中以药物和月经周期(多发生在黄体后期)最为常见,其他因素有酒精、大麻、禁食、应激、感染、抽烟、性激素治疗等(下表)。

可诱发卟啉病急性发作的因素

可诱发卟啉病急性发作的因素

卟啉病急性发作的男女之比为1:5,多见于20~40岁,青春期前和绝经期后很少发生。其临床特征是严重的腹痛、神经精神症状、自主性不稳及严重脱水和Na、K、Mg2+等电解质紊乱。胃肠道症状最为常见,表现为严重腹痛,可伴呕吐和便秘(不完全肠梗阻所致),偶有腹泻,腹部检查正常,无腹膜炎。腹痛被认为与自主神经病直接有关。神经症状有肌肉无力、四肢轻瘫、感觉丧失及呼吸衰竭(最常见的和潜在的致死原因)。中枢神经系统受累如上运动神经元损伤、脑神经麻痹及小脑和基底神经节病变则较少发生,长期和反复发作可出现持久性神经损伤,尤其是副交感神经功能异常。精神症状发生率较高(50%),有行为异常、激动、幻觉和癫痫发作等。心血管异常有心动过速和高血压,偶有低血压。死亡率约1%。

诊断治疗

诊断主要是依据临床症状和实验室检查。急性发作时,尿中PBG和ALA的浓度增高,但ALA升高的程度较PBG小,且PBG浓度越高,急性发作的可能性越大,尿中PBG浓度正常可排除急性发作(ADP除外);但是,PBG浓度升高并不一定就是急性发作,因为在发作间期,尿中PBG虽下降,但仍高于正常。ADP急性发作时,尿中ALA显著升高,但PBG正常。尿久置后呈暗色可作为诊断线索,这是因为PBG聚合成卟啉和其他色素所致。

关键是早诊断,早治疗。一旦确诊,应避免使用可诱发卟啉病急性发作的药物以防病情加重。治疗主要是给予葡萄糖、羟高铁血红素(hematin)或haem arginate,以抑制ALA合成酶的活性,减少ALA和PBG的形成,haem arginate用的越早,疗效越好,轻症者可给予10%葡萄糖。对症治疗包括止痛、镇静、止呕及维持水和电解质平衡等,如补液、纠正低钠血症,严重疼痛可选用阿片制剂如吗啡、哌替啶(pethidine)等,氯丙嗪有助于镇痛和睡眠,心动过速和高血压可选用心得安,加巴喷丁(gabapentin)和氨己烯酸(vigabatrin)能有效地控制癫痫发作。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/2438.html

小程序

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学