急性间歇性卟啉病

急性间歇性卟啉病(Acute Intermittent Porphyria、简称AIP),亦称瑞典遗传性卟啉病(Swedish porphyria)、急性卟啉病、焦卟啉病和肝性卟啉病,系由于PBG脱氨酶缺乏,使ALA和PBG产生过多而引起的一种遗传性卟啉病。本病临床以无皮疹和三联征(腹痛、神经精神症状、暗黑色尿)为特征,1889年由Stokvis首次报道,是最常见的一种急性卟啉病。其发病有明显的地域性,在世界大多地区的发病率约1.5/10万,但在斯堪的纳维亚尤其是拉普兰,发病率高达1/1000。

病因及发病机制

属常染色体显性遗传,由PBG脱氨酶(又称HMB合酶)原发性缺乏所致,患者的酶活性仅为正常的50%。有此种遗传缺陷的人均有发生原发性肝癌的危险,但仅有10%的人发展为本病。PBG脱氨酶活性下降,导致卟啉前体ALA和PBG生成过多,血红素合成减少,血红素对ALA合成酶负反馈抑制减弱或消失,ALA合成酶活性增加,又使PBG生成增多,ALA和PBG大量积聚,由此引发卟啉病的急性发作。因为增多的卟啉前体ALA和PBG不是光敏性物质,所以无皮疹发生。神经精神症状产生的机制还不十分清楚,可能与以下因素有关:

  1. 由于含血红素的肝色氨酸二氧化酶活性下降使神经递质代谢紊乱;
  2. 积聚的ALA(其化学结构与神经递质γ-氨基丁酸相似)直接的神经毒性作用;
  3. 神经元内血红素急性缺乏。

某些需要细胞色素P450参与代谢的药物和类固醇激素以及饮酒、饥饿、热性病等均可诱发本病急性发作。

临床症状

好发于青春期后的年轻人(10~40岁),男女发病率之比为1:(1.5~2)。本病症状多变,呈急性发作,无皮疹,主要症状为腹痛和神经精神症状。几乎所有的患者都有腹痛,常为间歇性,定位不明确,多为绞痛,也可有腹胀和压痛,但无腹肌紧张,并常伴恶心、呕吐、腹泻和便秘。神经病变以周围运动神经为主,如背、臀、大腿和小腿疼痛(有时需服大量的阿片止痛)、四肢弛缓性麻痹、面瘫、吞咽困难、呼吸麻痹等,亦可出现视神经萎缩。约50%的患者出现精神异常如精神紊乱、激动、幻听、异常行为等,也可有癫痫发作。其他症状有发热、心动过速、血压中度升高、低血钠,甚至痉挛等。呼吸麻痹是最常见的死因。主要长期并发症是多神经病、肝细胞癌和肾功能不全。发作间期患者多无症状。大多数杂合子无临床表现。

实验室检查:急性发作期血浆及尿中PBG和ALA增多。尿久置后PBG转变成卟胆素而显棕色。新鲜尿液与Ehrlich试剂等容相混合呈红色反应(因尿中含大量ALA和PBG),称Watson-Schwartz试验阳性。红细胞和粪中卟啉正常。缓解期尿中ALA和PBG浓度下降,但仍高于正常。红细胞中HMB合酶缺乏。

诊断及鉴别

根据临床表现(腹痛、神经精神症状、暗黑色尿、无皮疹)和血浆及尿中PBG和ALA增多可确诊。尿中PBG浓度正常可排除AIP,尿中PBG浓度升高,仍需根据临床作出诊断。检测红细胞内HMB合酶有助于诊断,也可用于筛查无症状的家族成员。

鉴别诊断需排除δ-氨基酮戊酸脱水酶卟啉病和变异性卟啉病,前者血浆及尿中ALA增多,PBG正常。后者有与迟发性皮肤卟啉病类似的皮疹,发作时尿中PBG和ALA浓度正常。

预防及治疗

无特效疗法。急性发作时静脉输注葡萄糖有效(减少卟啉前体的排出),每日不少于300g。若患者长期不能进食,可采用肠外营养支持疗法。然而,静脉滴注血红素较葡萄糖的效果更佳,应尽早使用,以免疗效下降。血红素制剂有羟高铁血红素、血红素白蛋白和精氨酸血红素,后两种血红素的化学结构稳定,引起静脉炎或抗凝作用较高铁血红素少,剂量为3~4g/d,共4天。对症治疗,腹痛可选用麻醉性镇痛剂;失眠可服水合氯醛,也可用小剂量的苯二氮卓类;恶心、呕吐、焦虑和坐立不安可用酚噻嗪。急性发作后若治疗及时,患者多在1~2天内迅速恢复。如有严重的运动神经病变,恢复常需数月或数年。

患者应避免使用能诱发本病的药物和类固醇激素,不饮酒,避免饥饿。对频繁周期性发作的女性,可给予长效促性腺激素释放激素类似物进行预防。有报道AIP患者在患2型糖尿病后,急性发作和症状消失,尿中PBG和ALA浓度正常或接近正常。

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