迟发性皮肤卟啉病

迟发性皮肤卟啉病(Porphyria Cutanea Tarda、简称PCT),同义名有慢性血卟啉病、症状性皮肤卟啉病、获得性卟啉病、素质性或特异体质性卟啉病、化学性卟啉病、斑图(Bantu)卟啉病和症状性迟发性皮肤卟啉病等,是由于尿卟啉增多而产生的最常见的一种皮肤型卟啉病。光敏性皮疹和皮肤脆性增加是本病的主要特点。

病因及发病机制

PCT是因尿卟啉原脱羧酶(UROD)先天性或获得性缺乏或活性下降,使尿卟啉和其他高羧基化卟啉积聚而产生的一种皮肤型卟啉症。根据导致UROD缺乏或活性下降原因的不同,PCT分为三型。Ⅰ型(获得型或散发型):该型为后天获得,非家族性,散发,75%的患者属此型,由于某些获得性抑制因素,使肝细胞内的UROD缺乏或活性下降(病情缓解后,酶活性可恢复正常),但其他组织中的酶活性正常。Ⅱ型(家族型):约占PCT的25%,属常染色体显性遗传,由于外显率低,仅有7%的患者有家族史,系UROD基因突变所致。酶异常存在于所有组织细胞中(包括肝脏),发病时的酶浓度和活性下降50%~75%以上。未患病的家族成员也可有酶异常。Ⅲ型(中毒型):少见。酶缺乏仅限于肝脏,与急性或慢性接触肝毒性物质有关,尤其是多卤碳氢化合物如六氯苯、二恶英等,这些化合物能抑制酶活性而引起PCT。

UROD抑制剂来源于肝脏。在肝脏,在铁和细胞色素P4501A2作用下,酶抑制剂前体被活性氧氧化成酶抑制剂,后者与酶的催化部位结合,导致酶活性下降,尿卟啉增多,增多的尿卟啉从血浆渗入周围组织,引起曝光处的真皮上层产生光毒反应,导致浅层真皮细胞溶解,形成膜性空疱,进而扩大产生基底膜下大疱。

许多因素可促发PCT,目前认为与PCT发病有关的危险因素有:

  1. 肝铁负荷过多:PCT患者多有肝铁负荷过多,其可能原因有血色病,化学性、病毒性肝损伤,血红蛋白沉积病等。在美国和北欧,约20%的PCT患者有遗传性血色病。
  2. 病毒感染:尤其是丙肝病毒感染,在PCT患者中的感染率:南欧为70%~90%、美国为60%、北欧为7%~12%。少数为甲肝病毒和乙肝病毒感染。伴HIV感染的亦不在少数,艾滋病患者可有轻度卟啉异常,但水平较低,不足以发病。已报道1例HIV和丙肝病毒感染的患者在有效的抗HIV治疗后PCT好转。
  3. 酒精:PCT患者多有酗酒史,日消耗酒精40g的患者占30%~90%,患肝硬化的酗酒者中有2%发生PCT。
  4. 雌激素:1/4多的女性患者发病与口服避孕药或雌激素替代治疗有关,停药后可使病缓解。雌激素治疗前列腺癌可促使男性发生PCT。
  5. 结缔组织病:多见于红斑狼疮(系统性或皮肤型),其次为皮肌炎。
  6. 与PCT有关的其他疾病:肾衰竭行血液透析、非胰岛素依赖性糖尿病、恶性血液病、地中海贫血等。

临床症状

多见于20~60岁的成人,儿童也可发生,男性多于女性,由于女性饮酒和口服避孕药增多,目前两性患病已接近。春夏加重,秋冬缓解。皮疹为轻到中度的光敏性皮疹,发生在暴露于日光中的部位,特别是手背、前臂、面、耳、头皮脱发区、项背、上胸、小腿、足背等处,女性则常发生在小腿和足背。主要是无红晕的水疱和大疱,直径可达2~3cm,圆形或不规则性,疱液清或呈血性,疱壁破后形成糜烂、结痂或浅溃疡,愈后留瘢痕、粟丘疹、色素沉着或色素减退。粟丘疹多见于手和手指,为直径1~5mm大的球状丘疹,珍珠白至黄色,见于所有有皮肤光敏的肝卟啉病(PCT和VP)患者。受累部位的皮肤脆性增加,尤其是手和腕部,轻微外伤即可引起多发性无痛性红色糜烂。Dean征阳性(用指甲可刮去受累部位的皮肤)。约10%的患者的皮肤可发生硬皮病样损害,主要在颈后、耳前、胸部、手指和头皮,偶见于非暴露部位,表现为散在的蜡黄色至白色硬斑块,临床和组织病理均与硬皮病相似,但也有伴发真正硬皮病的报道。有时面中部特别是眶周可出现皮肌炎样粉红色或紫罗兰色斑。约1/3患者有面部多毛(一个有诊断价值的征象),女性更为明显,男性可发现刮胡子困难和胡须生长模式改变,多发生在两颊、颞部、眶周和两眼间的额部,重者偶尔累及躯干及四肢,毛发可持续生长,增粗,色加深。某些儿童患者可出现严重多毛,如六氯苯中毒的儿童可因广泛多毛而呈“猴样”。头皮的皮疹可发生瘢痕性脱发。其他皮肤异常有甲剥离、皮肤营养不良性钙沉着、难愈的溃疡等,少数患者可因瘢痕和畸形而毁容。自觉症状有瘙痒或灼热感。

迟发性皮肤卟啉病面部症状

面颈部皮肤增厚,缺乏弹性,于皱襞松弛部呈袋状下垂,并有光滑柔软的肤色结节,尚可扪及数十个菜子到核桃大小囊肿,略高于皮面,淡红或黑色

迟发性皮肤卟啉病手部症状

双手背可见到黄豆大小外形不规则的水疱,疱壁较紧,疱液清,尤以拇指、示指侧面及指关节伸侧为多。手背部可见散在分布的粟丘疹及浅瘢痕

眼病变有白内障、巩膜溃疡等。尿呈暗红色。患者常有肝病和饮酒史。15%~20%的患者伴有糖尿病。

实验室检查

尿中卟啉明显增多,主要是Ⅰ型,也见于Ⅲ型,24小时尿中卟啉量达300μg至数千微克,且主要是尿卟啉和一些七羧化卟啉及少许粪卟啉,有时还有六羧化卟啉和五羧化卟啉。将尿样标本置于Wood灯下,会出现特征性的珊瑚色或粉红色荧光(具有诊断价值)。由于少数VP患者的尿液含有与PCT相同的卟啉,故仅检测尿中卟啉还不足以诊断PCT。这时可测量尿中尿卟啉与粪卟啉的比率,PCT患者的比率为3:1~5:1,而VP患者是粪卟啉多于尿卟啉,据此可区分两病。血浆荧光谱的峰值在615~620nm处。粪便中异构粪卟啉增多。

其他异常可有血清铁增多(>28.64μmol/L),转铁蛋白饱和度升高(>55%),肝功能和糖耐量曲线异常等。

诊断及鉴别

根据临床表现如光敏性皮疹、面部多毛、尿中尿卟啉增多及尿卟啉和粪卟啉比值可作出诊断。但需与其他类型的卟啉病和假性卟啉病鉴别。

  1. 变异性卟啉病:光敏性皮疹与PCT类似,患者有胃肠道和神经系统的症状,尿中粪卟啉多于尿卟啉。
  2. 肝性红细胞生成性卟啉病:主要是与Ⅱ型PCT鉴别,临床表现与PCT相似,但HEP患者红细胞内的锌原卟啉升高,红细胞、肝脏和体外培养的皮肤成纤维细胞中UR0D的活性(正常值的1%~3%)低于Ⅱ型PCT(约50%)。
  3. 遗传性粪卟啉病:除光敏性皮疹外,患者尚有胃肠道和神经系统的症状,尿中粪卟啉多于尿卟啉。
  4. 假性卟啉病:有光敏性皮疹和表皮下水疱,但血和尿中卟啉正常。

预防及治疗

首先是消除一切可能的诱因如停用雌激素、补铁剂以及其他可加重病情的药物,忌酒;做好物理性保护如外涂含二氧化钛或氧化锌的防光剂,外出带帽子和手套;汽车和家中的窗玻璃贴滤膜以阻止UYA的射入。

放血疗法可减少肝脏的铁含量,使被铁抑制的UR0D活性恢复,每1~2周放血1次,每次450~500mL,直到血红蛋白降至100~110g/L以下,血清铁低于50~60μg/L。一般放血4~6次可使病情缓解。放血治疗时应监测血红蛋白、红细胞压积和血清铁浓度,避免发生贫血和铁缺乏。卟啉下降后,病情逐渐好转,水疱消失需2~3个月,皮肤脆性在6~9个月恢复,多毛和硬皮病样损害消退较慢,需数年。血卟啉正常后(约需13个月)停止治疗,复发时可再行放血治疗。

氯喹和羟氯喹有较好疗效,它能与卟啉形成络合物,促使卟啉从胆汁排出,同时氯喹能增加细胞膜对卟啉的渗透性,抑制δ-氨基酮戊酸的合成,降低肝脏和组织中的卟啉浓度。用法是氯喹每周2次,每次0.125mg或0.25mg,约半年后可使临床症状缓解,6~12个月后血卟啉正常,此时可停止治疗。羟氯喹为每周2次,每次200mg,但缓解期较氯喹短。

其他疗法有铁螯合剂,如去铁胺(desferrioxamine)能螯合肝脏中的铁,其疗效优于静脉放血。红细胞生成素(erythropoietin)能促使铁合成血红蛋白,主要用于肾衰竭伴贫血不能做放血治疗的患者,也可与放血疗法联合使用。若合并丙型肝炎,可选用干扰素α。

放血疗法的缓解期约2.5年(从最后一次放血治疗算起),小剂量氯喹的缓解期一般为17~24个月。

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