性染色体异常疾病与精子异常

性染色体异常疾病系由X或Y染色体数目异常或结构畸变所引起的疾病,其共同临床特征为性发育不全或两性畸形。有的患者只表现为生育力下降、智力较差等特征。

性染色体数目异常

性染色体数目异常较为常见。

Klinefelter综合征

Klinefelter综合征(Klinefelter syndrome)又称原发性小睾丸症、生精小管发育不良(seminiferous tubule dysgenesis)、先天性睾丸发育不全症等,本综合征为最常见的原发性睾丸功能低下症,系由性染色体异常引起的,以睾丸生精小管发育不良及间质细胞功能减退为主的综合征。1942 年Klinefelter首先报道一组男性患者主要临床表现为乳房女性化,两侧睾丸小呈类阉体型,尿内促性腺激素增高,称Klinefelter综合征。1956年Ptunkett等根据X染色质试验的结果,把这类病例分成阳性和阴性两大类。1959年Jaeobs等发现Klinefelter综合征患者比正常男性多了一条X染色体,证实这是一种性染色体畸变疾患,以后又继续报告了Klinefelter综合征嵌合体及其他类型。

一、发病机制

本病患者的染色体核型异常,最常见的染色体核型为47,XXY,核型多一条X染色体,某些病例为嵌合体46,XY/47,XXY、46,XY/48,XXXY和46,XX/47,XXY;有的患者有两条以上的X染色体,称为Klinefelter变异型,核型可为48,XXXY、47,XXY/48,XXXY或47,XXY/49,XXXXY,即使多达4条X染色体,Y染色体仍决定男性表型。Race等的研究发现约40%的额外X染色体来自父亲,而且多是在减数分裂Ⅰ期出现不分离,60%来自母亲,其中50%的不分离发生在减数分裂Ⅰ期,10%发生在减数分裂Ⅱ期。

Klinefelter综合征睾丸受损的病理机制还不甚清楚。在胚胎发育中期,睾丸穿刺结果表明生殖细胞数量减少。在新生儿期,年龄2~3月时,垂体-性腺轴开始发育。据报道,18位Klinefelter综合征的婴儿出现此种病理现象。他们平均的睾酮水平低于215位健康的男孩,这些表明睾丸间质细胞在发育早期就受到了损害。与此相反的是有报道10位Klinefelter综合征的患者睾酮水平是正常的。总之,目前还没有明确的证据证明Klinefelter综合征患者婴儿时期存在性腺功能减退。一些研究表明Klinefelter综合征患者青春期前的睾丸中,生精小管中生殖细胞减少,但是支持细胞和间质细胞是正常的。Klinefelter综合征患者儿童及青春前期的睾酮、FSH、LH和抑制素B是正常的,在hCG的作用下睾酮的反应是正常的。在青春发育早期下丘脑-垂体-睾丸轴活性增强,FSH、LH、抑制素B、胰岛素样生长因子3及睾酮水平明显升高,且为正常水平。然而,在青春发育期中期及晚期抑制素B快速下降,睾酮及胰岛素样生长因子3明显降低,相反,FSH、LH在促性腺激素增高的情况下表现为快速增高,表明睾丸的生精功能及内分泌功能受到了损害。最初睾丸的体积为5~6ml,到了青春发育前期为2~4ml,并且生殖细胞急剧减少,这反映了睾丸的损害发生在青春期。支持细胞变性,生精小管透明变形,间质细胞增生。非镶嵌型的Klinefelter综合征患者睾丸穿刺找到精子的成功率高达50%。

二、临床表现

在青春期前表现轻微,不易被注意。一项纵向研究表明染色体型为XXY的男孩较其他健康男孩生长速度加快,IGF-1及IGFBP-3的浓度没有差异。在青春前期,Klinefelter综合征患者的男孩促性腺激素、抑制素B、胰岛素样生长因子3及睾酮水平是正常的,下丘脑及垂体的发育也是正常的,仅有少数表现为青春发育期延迟。在青春期的第一阶段,直到G3阶段,激素水平是正常的,随后LH升高,抑制素B下降,睾酮和胰岛素样生长因子3水平保持稳定。睾丸的大小在青春期的第一阶段为5~6ml,随后迅速下降为2~4ml。

至青春期出现典型症状,睾丸小而硬,超声检查的大小平均为4~5ml。呈类无睾症体型,身材细长,皮肤细腻,体毛少,胡须稀疏,约有半数于青春期呈现女性化乳房,外阴部为正常男性,但阴茎较正常男性短小,性功能较差,无生育能力。25%的患者有骨质疏松,1/3的患者精索有静脉曲张。Klinefelter综合征患者表现出腰围增大、血压升高、糖耐量降低、高甘油三酯、HDL水平降低等代谢综合征症状,低的睾酮水平现在被认为是此综合征的危险因素之一。Klinefelter综合征患者儿童时期表现出肌肉和脂肪的比例失调。大部分患者精子缺乏,19~35岁的131位患者中,在11位患者的精液中找到少量的精子。临床症状的轻重程度和核型关系较大,多余X染色体越多症状越重,其智力障碍愈严重,且常伴有其他躯干畸形如腭裂、隐睾、斜颈等。

三、实验室检查

血浆T值低而血浆和尿中LH和FSH增高,血浆雌二醇也可增高;精液检查精液量很少或无精子;睾丸活体组织检查可见生精小管透明变性,基底膜显著肥厚,生精细胞萎缩以致消失,睾丸间质中胶原纤维大量增生,间质细胞多群集,细胞内脂滴减少。

四、诊断与鉴别诊断

根据青春后期类阉体型,乳房女性化和两侧小睾丸为本病典型体征,此外还伴有性功能减退,精子稀少或无精子,血、尿中促性腺激素增高,最后明确诊断还需依靠染色体核型的检查。

本病必须和垂体性性腺不发育和XX男性相鉴别,垂体性性腺发育不良患者血浆促性腺激素值低,身材不高,常伴有其他内分泌疾患,XX男性比较少见,症状同Klinefelter综合征,但身材不高,核型鉴定可以完全加以鉴别。

五、治疗

如果在儿童期发现有本病,应在青春期开始给予男性激素以促使第二性征的较好发育。青春期男性化不足者,应用雄激素可促进男性化,增大阴茎,增强性功能,但生精小管的器质性病变,既不能防止,又难以治疗,长期应用T有可能造成睾丸实质性萎缩和促性腺激素分泌失调,应用时须注意。目前有很多睾酮制剂包括口服、经皮给药及肌肉内注射的药物,他们具有不同药代动力学。口服是最简单的,虽然很难达到稳定的血药浓度。更具活性的睾酮衍生物具有潜在的肝毒性。唯一安全的口服睾酮制剂是十一酸睾酮(40mg/次),每天2~3次,进餐时服药。一般采用丙酸睾酮20~50mg肌内注射,每周3次。亦可给予长效睾酮制剂,如庚酸睾酮或环戊丙酸睾酮,每2~3周注射1次,剂量为100~200mg,并可考虑同时给予绒毛膜促性腺激素肌内注射。低于40岁的男性患者应该监测睾酮对患者的疗效(性欲、射精量、毛发的生长、肌肉的多少及患者的体力)。对于老年患者,每6个月检测患者的红细胞压积、PSA水平,并进行直肠指检。对性格异常患者,激素治疗无改善,可给予精神治疗。如果两侧乳房女性化显著,影响外观,可行乳房切除和整形术。

无精子症及隐匿精子症患者可以采用辅助生殖技术治疗。在有经验的睾丸穿刺取精中心的取精成功率为40%~50%,迄今为止,已有超过100位染色体正常的婴儿出生。可以对置入子宫之前的胚胎进行诊断。Klinefelter综合征患者年轻时睾丸中的精子较多,许多研究者认为当患者刚进入青春期时,将患者的精子取出冷冻,为以后备用。在产前诊断时,如果发现了47,XXY的胎儿,医生应告知其父母,可以让其父母选择是否堕胎。

XYY综合征

XYY综合征(XYY syndrome)又名YY综合征,系染色体数为47,性染色体为XYY,常染色体正常的疾病。XYY综合征1961年由Sandberg等首先报道,他们因检查一女性先天性愚型,追溯其父母核型才发现其父亲为XYY综合征,本病也是一种并不少见的性染色体疾患,而且有很多类型,发病率约1∶1000新生男婴。患者生育能力变化很大,可能不育亦可能部分有生育能力。

一、发病机制

染色体核型分析发现比正常男性多了一条Y染色体,本病典型的核型为47,XYY,也可出现XYYY,XYYYY等核型,X染色质阴性。多余的Y染色体系由于生精细胞生成过程中染色体的分离失误所致,即精原细胞有丝分裂时出现不分离,形成XYY精原细胞(16%)或可能在减数分裂Ⅱ期时出现Y染色体不分离(84%)。

二、临床表现

主 要表现为身材特别高,甚至比Klinefelter综合征还要高,智力比较差,智商大多在60~79之间,低于平均水平。自从Jaeobs等对伴有狂暴倾向精神不正常患者中发现XYY核型比较多,以后一般认为XYY综合征患者脾气暴烈,易激动,具有所谓抗社会性格,并认为在罪犯中XYY患者比较多。但最近研究指出,这种现象被夸大了。确实XYY综合征患者要比正常男性显示出较强的抗社会性格和易于犯罪,但这与智力低下所致的教育不好也有关系。患者可出现结节囊性痤疮(nodulocyotic acne)和骨骼畸形,特别是尺、桡骨,患者有正常的青春期,其性腺及第二性征同正常男性一样,但睾丸功能有轻度障碍,其表现是精子形成障碍,患者表现出少精子症及无精子症,尽管减数分裂前额外Y染色体的丢失会产生正常的精子,但是研究表明在减数分裂的粗线期持续存在的额外Y染色体会使大量的精母细胞发生凋亡进而退化,最后产生少量的非整倍体精子,另外一项研究也认为持续存在的额外Y染色体使患者的精子发生障碍进而导致少精子症。

为什么有的患者表现出正常的生育能力,而有的患者不育呢?额外Y染色体导致异常的配对模式会导致精子生成障碍,但是如果额外的Y染色体在减数分裂前丢失则可以产生正常的精子。血T含量正常,FSH与LH轻度上升。XYY综合征也有一些变型,文献报道核型有XYYY、XYYYY以及XY/XYYY等嵌合体,智力低下,并有轻度多发性躯干畸形。

三、诊断

身材高为本病特征,智力低下,有犯罪倾向及精子形成障碍,可作为诊断依据,最后确诊应做染色体核型检查,Y染色质有两个和XYY核型可以明确诊断,同Klinefelter综合征临床鉴别是本病患者的第二性征及外阴部正常。

四、治疗

对于少精子症及无精子症不育患者可以进行人工辅助生殖技术-卵细胞胞质内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)。

XX男性综合征

XX男性综合征(XX males syndrome)属于性反转综合征(sex reverse syndrome),是指染色体核型为46,XX,而表型为男性者。自1946年Therkelson首先报告一例不育男性,其核型为46,XX后,至今已有150例以上的报告。群体中的发病率为1/25 000~1/20 000。

一、发病机制

核型为46,XX,其表现型为男性,这一特征发生原理可能为:

  1. 目的基因的突变。决定男性性别的基因可能位于常染色体上,此基因受到X染色体的抑制调节,Y染色体的激活调节,46,XX的患者由于缺乏X染色体的抑制作用,在缺乏SRY基因的情况下,下游基因自发性的活化,转变成为46,XX男性。
  2. SOX9(SRY box-related gene 9)基因过度表达。SOX是大的基因家族,SOX9位于17q24.3-q25.1区域内,在性别决定中具有重要的意义,研究发现SOX9是参与性分化且比SRY基因更为古老的基因,研究表明在SRY缺乏的情况下,SOX9出现了重复的拷贝,说明在染色体异常的情况下,SOX9表达上调,进而导致SRY阴性的46,XX男性综合征的发生。
  3. 在减数分裂时,Y和X染色体之间的染色体片段交换时,含有SRY的片段易位到X染色体或是常染色体上,经检测约有2/3患者SRY阳性。
  4. 是一种嵌合体,但含Y的细胞系是隐匿的,不易被检出,估计约17%XX男性在皮肤、血液、睾丸组织培养中出现少数XXY细胞。
  5. 常染色体基因突变,突变的基因导致H-Y抗原的表达,家族发病史支持这一假设。

1990年Sinclair等报道对睾丸决定基因的克隆和精确定位,被命名为SRY(sex-determining region of the Y chromosome)基因,SRY基因是一种单拷贝基因,位于Y染色体短臂上,并认为是TDF的最佳候选基因。1992年有人通过聚合酶链反应对两例46,XX男性综合征患者进行了分析,结果这两例的基因组中都具有SRY的特异序列,认为SRY基因的存在是46,XX男性综合征的重要遗传学基础。Pag等利用多种Y特异性DNA探针,对3例有亲属关系的患者进行检查,认为是患者父亲染色体上决定睾丸发育的片段断裂易位至X染色体上,并根据家谱分析结果认为是常染色体隐性遗传。XX男性综合征大多数为散在性,但也有同胞兄弟和家族同患此病的报道。

二、临床表现

患者为男性表型,身材矮小,体重轻,阴茎正常或较小,睾丸小而结实(直径<2cm),发生睾丸下降不全症的比例高。无卵巢和副中肾管结构,故与真两性畸形不同。无生育能力,1/3患者呈女性型乳房,半数儿童患有尿道下裂,仅1/5患者于青春期前就医,成年期主要表现为高促性腺激素性性腺功能低下(继发于睾丸功能不全),患者无精子或少精子,血浆LH和FSH值升高,T降低,E2增高,一般无智力障碍及明显的躯干畸形,少数病例有家族史,睾丸病变和Klinefelter综合征相似。临床上46,XX患者被分为两型:SRY阳性及SRY阴性。患者的临床症状表现一定程度的多样性,SRY阳性患者有正常的男性体征及外生殖器正常,青春期之前可能有隐睾,因此类型患者青春期之前很难得以诊断,他们往往是由于不育或是睾丸发育不良而检查染色体偶然被发现。相反,SRY阴性患者症状典型。

三、实验室检查

在青春期前血浆T和促性腺激素同正常男孩,在青春期后前者降低,后者增高,患者X染色质试验阳性,核型为46,XX,H-Y抗原阳性,精液中无精子或少精子。利用FISH和PCR技术可以快速诊断。

四、诊断与鉴别诊断

诊断XX男性综合征需与3种疾病鉴别,即Klinefelter综合征、肾上腺性征异常和核型为46,XX的真两性畸形。Klinefelter综合征有身高特征,很少有尿道下裂和隐睾;肾上腺性征异常所致女性假两性畸形早期出现阴茎及男性化体征,部分患者有失盐症状,尿17-酮类固醇(17-KS)及血17-羟孕酮(17-OHP)值增高;多次核型检查都是46,XX,可作出诊断,约60%真两性畸形患者核型为46,XX,患者有子宫和阴道,在青春期一般有月经来潮及其他女性第二性征。

五、治疗

同Klinefelter综合征。

混合性腺发育不全

混合性腺发育不全(mixed gonadal dysgenesis)患者的核型一般为45,XO/ 46,XY,一侧为睾丸,另一侧为条索状性腺。常见外生殖器有不同程度的男性化,包括不同程度尿生殖窦唇样融合、尿道下裂、阴蒂增大。表型为男性者一个睾丸常位于腹腔,睾丸Leydig细胞无异常,但无生精细胞。性腺发生肿瘤及恶变率较高。治疗主要采用激素替代治疗,性腺恶变应予以切除。

性染色体结构畸变

易位分相互易位和罗伯逊易位两种,相互易位可发生在性染色体之间、性染色体和常染色体之间,而罗伯逊易位大多数发生在D组和G组染色体。

X染色体和常染色体之间的相互易位

X染色体和常染色体相互易位,每条常染色体都可和X染色体易位,但是大多数为21和22。Madan复习文献107例X染色体和常染色体平衡易位,其中18例为男性,9例成人患者中7例无精子和严重少精子。Quach对两例X染色体和12号染色体、X染色体和2号染色体之间相互易位携带者的睾丸组织作了减数分裂分析,发现t(X,12)病例的一些生精细胞能达到减数分裂,而t(X,2)病例极少生精细胞达到减数分裂Ⅱ期,患者不育较为常见,目前有通过ICSI技术生育后代的报道。

Y染色体和常染色体之间的相互易位

Y染色体和常染色体之间相互易位的发生率为1/2000,目前报道有13种易位方式,少精子症患者占绝大多数。Y染色体和常染色体相互易位者呈男性表型,少数患者睾丸功能不佳。Y染色体和常染色体之间相互易位是否影响精子的生成与Y染色体断裂的地方有关。Casperson曾报告1例t(2p;Yq)的成年男性。受累的染色体大多数为D组和G组的近顶端染色体,而Y染色体的断裂常在长臂1区1带和1区2带之间(Yq11Yq12)。对于不育的患者可以进行ICSI治疗。

X染色体和Y染色体之间相互易位

核型为t(Y;X)者虽大多呈男性,但睾丸发育不良,生精障碍。

Y染色体结构异常

核型为i(Yq),del(Yp),造成决定睾丸分化的有关基因的缺失,导致性腺呈条索状,内外生殖器呈女性,缺乏生殖激素,表现为性幼稚、闭经,无体格异常。核型为del(Yq)时,虽睾丸分化,但大多数发育不全或无精子生成。

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