遗传性酶缺陷与精子异常

先天性雄激素合成酶缺陷

睾酮(testosterone,T)是由胆固醇经一系列酶的催化作用转化而来,引起T合成障碍的酶缺陷可导致男性胚胎在发育过程中男性化不全。碳链裂解酶P450、17α-羟化酶P450和3β-类固醇脱氢酶,这三种酶为其他肾上腺皮质激素合成所共有,因此这三种酶缺陷不仅导致男性假两性畸形,而且还引起先天性肾上腺皮质增生。另外,17β-羟氧化还原酶和17α-羟化酶P450中的17-、20-裂解酶为雄激素合成途径所特有,两者缺乏只导致男性假两性畸形。因为雄激素是雌激素的前体,除终末性酶缺陷(7β-羟氧化还原酶缺陷)外,所有患者的雌激素合成也降低。

P450scc缺陷(类脂性肾上腺增生)

P450scc(P450Side-Chain Cleavage,P450scc)为碳链裂解酶,存在于线粒体中,由521个氨基酸组成。具有使胆固醇22β-羟化、20α-羟化和碳20-碳-22裂解形成孕烯醇酮的作用。P450scc基因位于第15号染色体(15q23q24),结构基因突变尚未鉴定,酶缺陷是常染色体隐性遗传,推测是基因点突变所致。P450scc基因缺陷使胆固醇转变为孕烯醇酮受阻,因而糖、盐和性皮质激素等所有的肾上腺皮质类固醇激素均不能合成。

P450scc缺陷较少见。遗传性别不管是男或女,出生时外生殖器均为女性或近乎女性。男性患者睾丸在腹股沟或腹腔内。出生后立即出现肾上腺皮质功能减退及其危象,明显厌食、恶心、呕吐、腹泻、脱水、体重减轻、皮肤色素沉着以及尿17-羟皮质类固醇(17-OHCS)和17-KS低下。几乎所有的患者都死于婴儿期。尸检见肾上腺增大,切面黄色,泡沫状,细胞内充满类脂质,所以又称为类脂性肾上腺增生。治疗包括早期诊断和强有力的类固醇替代治疗。

P450C17缺陷

P450C17DNA已从人的睾丸和肾上腺中分离而得,含有508个氨基酸,相对分子质量为57 000。系单个复制基因,位于第10号染色体(10q2425)。基因有8个外显子和7个内含子,系常染色体隐性遗传。可同时促使17α-羟化和17、20-裂解反应,但17α-羟化反应较17、20-裂解反应快。同时促使两个反应的机制尚未阐明。同胞兄弟同一基因缺陷可有不同临床表现,这可能是合成酶数量上差异,或这些激素的代谢或清除率不同所致。

一、17-羟化酶缺陷

主要生化改变是盐皮质激素过多,生殖激素缺乏。17-羟化酶缺乏使孕烯醇酮和孕酮不能转变为17-孕烯醇酮和17-羟孕酮,去氧皮质醇和皮质醇减少或缺乏,因而导致ACTH大量分泌。高浓度ACTH可兴奋17-去氧类固醇合成孕酮、11-去氧皮质酮、皮质酮、18-羟去氧皮质酮和18-羟皮质酮增高,其中特别是皮质酮和11-去氧皮质酮有强大的潴钠排钾作用,致使低血钾、碱中毒、高血容量和高血压。肾素分泌受到抑制,醛固酮分泌降低,但也有正常或增高。皮质酮可高达正常60倍。另外,去氢异雄酮、雄烯二酮和T合成降低。雄激素是雌激素前体,因此雌激素亦减少。

此型患者罕见,男多于女,多数患者因青春期原发性闭经或青春期延迟而就诊。男性胎儿的外生殖器分化需要少量雄激素,由于缺乏雄激素,出生时表型女性,因仍有副中肾管抑制因子,所以子宫、输卵管退化,阴道呈盲端。睾丸位于腹股沟或腹腔内,体积小,生精小管萎缩,无生精功能。少数患者有男性乳房发育,往往作女孩抚养。少数男性患者可有正常男性外生殖器。多数患者在青春期往往有不同程度高血压,有的在7~8岁时即出现高血压,个别的有严重的高血压,一般的抗高血压药物难以奏效。低血钾多见,患者常伴夜尿、无力、疲劳,甚至麻痹。骨骺融合延迟,停留在青春期。无肾上腺皮质功能减退表现,因被极高的皮质酮所代偿。首选地塞米松治疗,抑制过多盐皮质激素,替代糖皮质激素不足。

二、单纯的17、20碳裂解酶缺陷

现已见两种类型17、20-裂解酶缺乏,一种是Δ4和Δ5通路均有部分缺陷,另一种是仅Δ4通路缺陷。后者尿孕三醇酮和血去氢异雄酮正常。此型患者更为罕见,仅表现为生殖激素合成缺陷,临床上见完全或不完全性腺功能低下。尿孕三醇酮增加,而皮质醇、11-去氧皮质酮正常,无高血压。可伴有18q缺失综合征:侏儒、智力延迟、头面畸形和外生殖器异常。治疗应根据社会性别决定。

三、3β-羟类固醇脱氢酶缺陷

3β-羟类固醇脱氢酶存在于内质网,不依赖于P450酶系。至少有2种异构酶:一种在肾上腺和性腺内,另一种在肝脏。3β-羟类固醇脱氢酶基因位于第1号染色体(1p13)。3β-羟类固醇脱氢酶缺陷使得3β-羟Δ5类固醇转变成3β-羟Δ4类固醇受阻,因此雄激素和雌激素合成均减少;孕烯醇酮、17-羟Δ5孕烯醇酮和去氢异雄酮高于正常,而盐皮质激素和糖皮质激素明显减少。Δ54类固醇比值高为本病特点。该酶缺陷同时累及肾上腺和性腺。

男性胚胎因不能分泌足够的T,出生时男性化不完全,有尿道下裂、隐睾,甚至男性假两性畸形。婴儿皮肤黑,出生后即出现肾上腺皮质功能不足的表现,如厌食、恶心、呕吐、失钠、失水及循环衰竭等,即使及时诊断和治疗,多数患儿难以存活。未经治疗而长期存活仅见于酶部分缺陷者。患病男性除有明显的女性乳房外,可有正常的男性青春期。这是由于去氢异雄酮在周围组织转变成T,男性至青春期有足够男性化。ACTH兴奋后,17-羟Δ5孕烯醇酮、去氢异雄酮明显增加,17羟Δ5孕烯醇酮/17-羟孕酮、17羟Δ5孕烯醇酮/皮质醇比值高于正常,据此可确诊。

以糖、盐皮质激素替代治疗。即使及早诊断和治疗,多数患儿难免于早期夭折。少数轻型病例可以存活,轻型儿童的治疗须十分谨慎,必须作全面内分泌检查后才能作出决定,因糖皮质激素对儿童生长有明显的抑制作用。

四、17β-羟氧化还原酶缺陷

迄今为止,已有5种17β-羟氧化还原酶同工酶被克隆。17β-羟氧化还原酶是一种依赖NADPH的微粒体酶,主要功能是使Δ4雄烯二酮(Δ4 A)转变成T,脱氢异雄酮转变成Δ5雄烯二醇,雌酮(E1)转变成E2。此酶广泛分布于肾上腺、性腺、胎盘、皮肤及红细胞内。催化E1转变成E2的17β-羟氧化还原酶基因定位于17号染色体长臂(17q11q12),为两个串联基因,89%的氨基酸序列同源。17β-羟氧化还原酶-3同工酶主要是催化雄烯二酮还原成T的反应,且主要在睾丸组织中表达。17β-羟氧化还原酶-3同工酶基因的突变导致男性假两性畸形,目前已有14种17β-羟氧化还原酶-3同工酶基因的突变形式被鉴定。

17β-羟氧化还原酶缺陷,在我国甚为罕见,阿拉伯加沙地区居民中高达1/150~1/100,系常染色体隐性遗传。由于酶缺乏,胎儿期T合成受阻。染色体为46,XY者,出生时呈男性假两性畸形,无明显男性外生殖器,表型女性,但子宫和输卵管缺如(因睾丸能分泌副中肾管抑制因子),睾丸分化良好,常位于大阴唇腹股沟或腹腔内至青春期。由于高LH分泌,兴奋间质细胞产生大量雌激素,有些患者伴有乳房发育。

实验室检查显示:青春期Δ4 A明显增高,T、双氢睾酮(DHT)亦较前增高。但Δ4 A/T比值增高,提示该酶缺陷。E2正常,甚至高于正常,但E1/E2比值高。实验证实T的90%来自周围组织转换,这是由于周围组织广泛存在17β-羟氧化还原酶缺陷,部分原因是由于长期高LH激活了睾丸内17β-羟氧化还原酶缺陷。17-羟孕酮和去氢异雄酮正常,提示17,20-裂解酶和3β-羟类固醇脱氢酶正常。hCG兴奋试验:E1、Δ4 A明显增高,而T、E2增高不明显,Δ4 A/T比值>3。

治疗方法取决于诊断年龄和外生殖器异常程度,如出生时作为男性抚养,予以T治疗,同时作外生殖器矫形。如作为女性抚养,应切除睾丸,继以雌激素替代治疗,促使女性特征发育。

5α-还原酶缺乏

5α-还原酶缺乏症(5alpha-reductase deficiency)所致的男性假两性畸形于1961年首先由Nowakowski报告。1974年Walsh等研究达拉斯家族的一名患者,在手术中发现存在中肾管(Wolffian duct)衍化器官,包皮、大阴唇和附睾组织合成的双氢睾酮(DHT)显著低于正常人组织,并命名为家族性不完全男性假两性畸形Ⅱ型。同年Imperato-McGinley等研究多米尼加家族,发现患者血浆DHT降低,T/DHT值增高,尿中5α-雄烯二醇和雄素酮(DHT的代谢产物)降低,提示DHT合成障碍,因此命名为5α-还原酶缺乏症,并沿用多年。近年发现人类有两种类固醇5α-还原酶同工酶,即5α-还原酶1和2,5α-还原酶2的缺陷导致男性假两性畸形,所以现在命名为类固醇5α-还原酶2缺乏症。

5α还原酶缺乏症的分子遗传学基础

应用外生殖器皮肤纤维母细胞匀浆测定5α-还原酶活性,发现有两个活性高峰,两峰的最适pH值分别为5.5和8.0。进一步研究发现这两种不同最适pH值的酶活性是由于存在两种不同基因编码的酶所致,最适碱性pH值的酶称为类固醇5α-还原酶1,而最适酸性pH值的酶称为类固醇5α-还原酶2。类固醇5α-还原酶1的相对分子质量为29 462,由295个氨基酸残基组成,其基因位于第5号染色体短臂(5p15),含有5个外显子。类固醇5α-还原酶2的相对分子质量为28 398,由254个氨基酸残基组成,其基因位于第2号染色体短臂(2p23),亦有5个外显子。两种酶的氨基酸序列约50%相同。初步研究显示,两种酶的分布不同,5α-还原酶2主要分布于雄激素的靶组织中,而5α-还原酶1则分布于皮肤和少数其他组织中。

发病机制

目前已对全世界多民族多家系的5α-还原酶缺乏症进行了大量的酶基因分析和酶活性测定研究,结果显示5α-还原酶缺乏症主要是5α-还原酶2缺乏和不稳定,而5α-还原酶1的活性正常。5α-还原酶缺乏症酶缺乏的原因不一定是酶的合成障碍,酶活性缺乏的原因是:

  1. 基因点突变造成酶不能与睾酮结合;
  2. 基因缺失、接合点突变和点突变形成提前出现终止信号阻碍了正常酶分子的合成;
  3. 点突变影响了酶的功能;
  4. 酶编码基因以外的突变影响了基因的表达。迄今为止,已报道5α-还原酶2有31种突变形式。

5α-还原酶催化睾酮转化为DHT,5α-还原酶缺乏症患者睾酮不能在靶器官转化为活性的DHT。在胚胎发育期,由胎儿睾丸分泌的雄激素——睾酮促使中肾管向附睾、输精管和精囊分化,而DHT调节尿生殖窦和外生殖器的男性化。男性胚胎DHT合成缺陷导致尿生殖窦和外生殖器的男性化缺陷,但男性中肾管衍化物正常。因为睾酮本身调节LH的分泌,血浆LH正常或稍高,这样T和雌激素产生的速率与正常人相同,故不易出现男性女性型乳房(gynaecomastia)。

临床表现

已发表的家系资料统计结果显示:37%为近亲婚配的后代,63%为同型合子突变,34%为异型合子突变,41%家族中有多个成员患病。这说明本病在遗传上的不均一性,常染色体隐性遗传方式不多见。核型为46,XY。临床上有如下特征:

  1. 严重的会阴阴囊型尿道下裂,阴蒂样阴茎;
  2. 开口于尿生殖窦或尿道的不同大小的盲端性阴道浅窝;
  3. 有正常附睾、输精管、精囊和睾丸,前列腺缺如或发育不良,射精管终止于盲端阴道内;
  4. 女性体型,一般没有女性乳房发育;
  5. 无女性内生殖器;
  6. 青春期不同程度的男性化,变声,肌肉增加,阴茎增大,但是无阴毛、腋毛和胡须生长或稀少。乳房没有女性化,前列腺不发育是本病的特征。

诊断

本病的诊断主要依据典型的临床表现、家族史和特征性的内分泌变化。青春期前患儿诊断不易,特别是缺乏家族史时。如患者外生殖器呈两性畸形、小阴茎,会阴或阴囊型尿道下裂,睾丸位于腹股沟管或阴唇阴囊皱褶内,核型为46,XY,高度怀疑本病时,可通过hCG试验明确诊断。方法是hCG 2000IU,隔日肌注1次,共3次,注射前后测定血浆T和DHT和/或尿5β-四氢皮质醇(5β-THF)、5α-四氢皮质醇(5α-THF)、5β-四氢皮质酮(5β-THB)、5α-四氢皮质酮(5α-THB)、原胆烷醇酮(ETI)和雄素酮(AND)。本病患者注射后的T/DHT比值或5β-THF/5α-THF、5β-THB/5α-THB、ETI/AND比值都显著高于正常同龄儿童。5β/5α-类固醇代谢物比值的变化主要是肝脏5α-还原酶活性的反映。

青春期后患者的诊断较简单,46,XY男性假两性畸形有典型的临床表现,青春期后出现进行性男性化,血浆T达到正常成年男性水平或稍高,DHT低于正常,T/DHT比值或尿5β/5α-类固醇代谢物比值升高即可作出诊断。

鉴别诊断

类固醇5α-还原酶2缺乏症的临床表现与17β-羟氧化还原酶缺乏、睾丸不完全性睾丸女性化和Reifenstein综合征有相似之处,应注意鉴别。17β-羟氧化还原酶缺乏亦可引起男性假两性畸形,胚胎时期由于T合成障碍导致男性化不足、外生殖器呈两性畸形、青春期出现男性化而与本病类似,但17β-羟氧化还原酶缺乏患者多有乳房发育,体毛不稀少,血浆T水平低,雄烯二酮水平增高,雄烯二酮与T比值升高。睾丸不完全性睾丸女性化和Reifenstein综合征属部分性雄激素受体缺乏,由于这种缺陷可损伤DHT合成部位的组织而发生继发性5α-还原酶缺乏,亦可出现T/DHT比值升高,但升高的程度比本病低一些,一般为14~32。但Reifenstein综合征患者外生殖器基本为小阴茎伴尿道下裂,有男性乳腺增生,尿5β/5α-类固醇代谢物比值在正常范围以及遗传方式为X连锁隐性遗传等。

治疗

性别取向确定为男性者,需行尿道成形和外生殖器整形术,如有隐睾者还需行睾丸下降固定术。青春期给予雄激素替代治疗。从本病的病理生理基础出发,最理想的雄激素制剂是DHT,现已合成庚酸双氢睾酮,初步试验每4~6周注射1次可以维持较高的血浆DHT水平。另外,可采用超生理剂量的T,常用丙酸睾酮5mg/kg,每天肌注1次;庚酸睾酮500mg,每周肌注1次;或十一酸睾酮胶丸80mg,每天口服4次。长期治疗可使血浆T水平升高并超过正常男性正常值上限,DHT达到正常值范围,促进患者的男性化,阴茎增大,阴毛、腋毛和胡须生长,精液量增加,性功能显著改善,患者自信心增强。19-去甲睾酮,如癸酸诺龙(nandrolone decanoate)对5α-还原酶缺乏能起到男性化的作用,具体疗效有待评价。

性别取向为女性的患者,青春期前切除睾丸,青春期时给予雌激素/孕激素替代治疗以促进女性化,必要时施行阴道成形术。

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