男性生殖道梗阻性疾病的病因、病理生理学改变

男性生殖道梗阻性疾病主要见于输精管道梗阻。输精管道不仅是精子的通道,而且具有促进精子成熟和获得活动力的功能。输精管道梗阻不仅使精子无法正常排入女性生殖道而引起不孕,而且引起患者局部和(或)全身的内分泌和免疫学变化。现将男性生殖道梗阻性疾病病理生理变化综述如下:

病因

男性生殖道梗阻有先天性和后天获得性两大类病因,可以发生在输精管道的各个部位,大多数梗阻位于附睾头部和附睾尾部。

先天性因素

当男性生殖腺分化为睾丸时,睾丸内的支持细胞分泌抗苗勒管激素,使中肾旁管退化,同时睾丸中的间质细胞分泌睾酮,使尾部与睾丸相邻的15~20条中肾小管发育为附睾的输出小管,其余的中肾小管退化。与输出小管相连的中肾管头段增长弯曲成为附睾管,中段变直形成输精管,尾段形成射精管和精囊腺,其余的中肾管亦退化。在此过程中由于激素、染色体及各种理化因素影响。可造成男性生殖管道发育异常。临床上和人类生殖有关的主要有附睾发育异常和输精管发育异常。

一、附睾发育异常

附睾发育异常临床上较为常见。主要表现为附睾发育障碍和与睾丸附着异常,包括附睾囊肿/憩室、附睾近端输出管呈盲端、附睾体部纤维性变、体部分离、完全性或部分性附睾缺如以及长袢型附睾等。

二、输精管发育异常

临床上常见的输精管发育异常是输精管缺如或闭锁。输精管由中肾管衍变而来,胚胎发育过程中,任何因素的干扰致睾酮水平下降,都有可能使中肾管退化不发育或发育不良,导致输精管发育异常(输精管缺如、节段性闭锁)。先天性输精管缺如常合并肾发育缺陷或囊性纤维化病(CF)。近年来研究证实,先天性输精管缺如的分子遗传学基础是囊性纤维化病跨膜转运调节物(CFTR)基因编码区突变所致,CFTR基因位于7号染色体长臂3区1带(7q31),一个CFTR基因编码区的突变和另一个CFTR基因非编码区的5T突变是导致先天性输精管缺如的最常见原因。先天性输精管缺如可合并精囊和射精管缺如或发育不全,单侧输精管缺如的患者80%合并有同侧精囊缺如。20%可合并对侧精囊缺如;合并同侧射精管缺如的比例为37.5%~100%,对侧射精管缺如者7%~30%。双侧输精管缺如的患者合并精囊缺如的比例较低,而其合并双侧射精管缺如的比例则至少为50%。

三、其他先天性异常

可以引起男性生殖道梗阻的先天性疾患,还有精囊先天性异常、射精管先天异常等。精囊与中肾管的发育异常有关,异常类型有精囊缺如或发育不良(一侧或双侧)、重复精囊、输尿管开口于精囊内等。射精管发育亦和中肾管与睾酮分泌有关,射精管先天异常的类型有射精管缺如或发育不良(一侧或双侧)、射精管口先天狭窄或闭锁以及Prune-BelIy综合征等。

后天性因素

一、感染

感染是造成男性生殖道梗阻的最常见因素。生殖道感染可导致睾丸、附睾、输精管等部位发生炎性细胞浸润,结缔组织增生,瘢痕形成,可导致多处和(或)长段管腔狭窄、梗阻。感染的常见细菌和病毒有淋病奈瑟菌、结核分枝杆菌、流行性腮腺炎病毒、柯萨奇病毒等。此外,衣原体、支原体等病原微生物感染也是造成精道梗阻的一个不可忽视的原因。

二、手术或外伤

阴囊、会阴部、尿道的损伤均有可能造成泌尿生殖道的梗阻。斜疝修补术、精索静脉曲张结扎术、隐睾固定术及鞘膜积液手术时操作不当可造成医源性附睾或射精管损伤,导致完全性或部分梗阻。在输精管道造影术后,也可能引起部分精道阻塞。

三、肿瘤

男性生殖道肿瘤常见睾丸肿瘤和前列腺肿瘤,输精管、射精管部位的肿瘤鲜有报道。肿瘤可以侵及或压迫男性生殖道引起阻塞,影响精液的排出。

男性生殖道梗阻的病理生理学改变

男性生殖道梗阻本身就是一种病理损害,由于男性生殖道梗阻使得精子的输出受阻,直接导致不孕,此外生殖道梗阻还会对生殖系统、内分泌系统、免疫系统等方面造成一定的影响。

相应部位精道的扩张

男性生殖道梗阻可造成阻塞部位与生精小管之间的精道扩张。梗阻部位以上由于腔内压力增加而膨胀。最敏感的结构是睾丸输出小管,它可能扩张成为很大的腔,其内充满精子。尽管梗阻部位以上扩张的输精管道管壁上皮将变薄,但细胞间的特殊连接仍然完好。在梗阻部位以上的精道管腔中,尤其是在附睾管管腔中及睾丸输出小管管腔中可以发现很多精子及巨噬细胞吞噬精子的现象。在附睾上皮细胞胞质的溶酶体空泡中还可以见到很多网球拍样晶体,这提示附睾细胞吸收功能明显增强。

精液肉芽肿

由于阻塞后造成阻塞处上游精道内压力增强而破裂,使精液外溢,从而诱发慢性炎性损害,形成精液肉芽肿。肉芽肿大小不等,组织学表现随肉芽肿时间长短而异。在开始阶段,精子散布到导管破裂处组织中,然后破碎,继而这些部位成为一坏死区,周围为白细胞、上皮样细胞及一些巨噬细胞,附近的组织细胞吞噬被释放出来的脂肪酸;然后这些物质氧化,在胞质中出现黄色颗粒。在精子消失后,可以看到很多组织细胞中有这样的色素。在最后阶段,肉芽肿转化为纤维区,有时还会钙化表现。

精液囊肿

精液囊肿(seminal cyst)是有囊壁包裹着尚未吸收或不能被吸收附睾液的纤维化瘢痕组织。其形成原因可能与生殖道梗阻导致输精管道胀裂等引起附睾液进入其周邻组织间隙,且间隙内引流及吸收功能不良有关。

对睾丸的影响

男性生殖道梗阻对睾丸组织学的影响变化与梗阻时期和梗阻时间等均有相关。Tadashi Matsuda对少年时因行疝修补术致输精管梗阻者与成年后行输精管结扎者进行比较后发现,前者睾丸体积小,生精数目也少。提示青春期生殖道梗阻有可能影响到睾丸组织对促性腺激素或性激素的反应,从而使其生精上皮发育不全,精子成熟障碍。

大鼠输精管结扎造成梗阻后生精小管周围可见大量胶原纤维聚集,且生精细胞凋亡增加,睾丸Bcl-2基因表达减少,Bax基因表达增强。此外,生殖道梗阻对睾丸损伤还可能伴随有复杂的免疫过程。具体实验依据是,结扎大鼠输精管后其睾丸生精小管周围有IgG沉积,且沉积多的组织中小管周围肌样细胞减少,黏膜固有层硬化。

输精管结扎后睾丸将发生无菌性炎症改变,表现为生精上皮变性,睾丸间质增生,但是睾酮水平在早期无明显异常,但随着梗阻时间延长睾酮水平呈现降低趋势。李虹等研究输精管阻断输和阻断解除后大鼠睾丸内TGFβ1(转化生长因子β)的表达情况后发现,输精管阻断造成的TGFβ1增加。其原因可能是一方面保护睾丸不受急性免疫损害;另一方面则通过干扰管周肌细胞的功能及促使细胞外基质沉积和纤维化,破坏血-睾屏障,逐步损害睾丸。

男性生殖道梗阻与睾丸癌的发生无必然联系。Moller等开展的大样本调查随访发现行输精管结扎者其睾丸癌发病率与普通人群无差异。

对输精管和附睾的影响

生殖道梗阻使附睾和输精管近端由于精液阻塞而产生淤积、扩张。在动物实验中观察发现输精管结扎引起的梗阻导致输精管僵直,但运动功能却无明显影响,梗阻后输精管近端管径增粗,管腔扩张,腔内充满精子,柱状上皮细胞顶部胞膜内陷增多,胞质内含丰富有衣小泡、小泡体、溶酶体及线粒体。神经支配方面表现为远端肌层中去甲肾上腺素能神经及上皮下分泌动力神经明显减少,而尿道端则无变化。

生殖道梗阻可改变附睾上皮转运机制、血-附睾屏障通透性及附睾管内液体流动速度而影响精子成熟期赖以生存的微环境。管腔内压力增高是输精管结扎引起梗阻后对附睾直接影响,表现为对精子抗原的细胞介导免疫反应。

Hohlbrugger等证实双侧输精管切除2周后大鼠附睾起始段对水的重吸收受损,损害的原因估计可能与管内压增高导致上皮功能和毛细血管血流的改变有关。当输精管梗阻时还可以导致进入管腔的起始段所依赖的重要物质(雄激素结合蛋白或生长因子)减少以及改变。此外,输精管梗阻还会影响管腔内的pH。Caflisch等用微电极测定了大鼠曲精小管和附睾起始段、近头段、中体段及近尾段管腔原位pH,发现输精管切除术后4周大鼠附睾头起始段管腔pH明显下降,近尾段管腔pH升高,8周时pH的变化更加明显。

血-附睾屏障的完整对于维持精子生成和成熟的微环境至关重要。附睾上皮对许多物质通透性的限制往往与该物质的分子量无关,而是利用不同的转运机制如主动、被动或易化等。支持细胞和附睾上皮细胞基底和(或)腔面膜转运系统可维护解剖学屏障的作用。生殖道梗阻后附睾屏障通透性改变可能是梗阻后管内压增高的直接后果或受血-睾屏障损害所致,表现为附睾尾液中肉毒碱含量明显降低,提示尾段附睾管分子转运特征改变。Tuner等发现输精管切除术后30天,头段附睾管的腔内液流速度明显下降,液体经头段附睾运行的时间延长。吻合术后30天,尽管通道重建后吻合部位液流速度正常,可是头段管腔液流速度仍为对照动物的3倍。显然,被流速度的改变对附睾微环境具有明显影响。

对前列腺的影响

生殖道梗阻对于前列腺也有影响。一些研究者对结扎输精管造成梗阻后前后前列腺形态学变化做了研究,研究显示结扎输精管造成的梗阻可以使前列腺的上皮和间质减少,前列腺组织细胞出现萎缩、细胞增殖下降、细胞凋亡增加,推测可能的原因是输精管结扎阻断了雄激素转运的局部通道,以及通过改变腺体细胞中Bcl-2Bax基因的表达而实现。此外,结扎输精管造成梗阻后睾丸的变化使其产生的影响前列腺的某些物质发生变化;并且生殖道梗阻使附睾发生相应改变也可对前列腺产生影响。但是Turner TT的动物实验却提示不论输精管梗阻时期在青春期之前还是青春期之后,对于大鼠的前列腺的质量、蛋白和DNA含量都没有影响。生殖道梗阻对前列腺分泌功能的影响,目前研究结论不一致,莫增南对输精管结扎后前列腺液锌、镉、铜的检测未发现与对照组有差别。Naik报道输精管切除导致生殖道梗阻后前列腺液中酸性磷酸酶、麦芽糖酶、枸橼酸、泌乳素、锌和镁与正常对照组比较,除了酸性磷酸酶没有变化外,其余均明显降低。Jimenez等发现精浆中来自前列腺的生化指标GGT和LDH在输精管结扎导致生殖道梗阻患者中明显升高。而Naik研究发现甘油磷酰胆碱(GPC)在输精管结扎导致生殖道梗阻者中明显减低,而行输精管再吻合术的与正常对照组无差异。

男性生殖道梗阻对前列腺癌发病危险度目前尚无定论,其研究主要集中在输精管结扎术后前列腺癌发病率的研究。有研究认为:输精管结扎术增加了前列腺癌发病危险,并且随着手术时间的延长危险性增高。也有研究认为:输精管结扎术不会增加前列腺癌的发病风险,并且输精管结扎后前列腺癌的发病率显著低于未结扎组。

其他方面的影响

生殖道梗阻还有其他方面的影响,目前主要研究较多的是输精管结扎后梗阻带来的影响。

多数学者认为输精管结扎术后男性勃起功能障碍多数与心理素质有关,结扎后勃起功能障碍的发生主要是由心理因素造成。但李付彪发现,输精管结扎后3个月的大鼠阴茎组织一氧化氮合成酶mRNA表达明显降低,阴茎组织中一氧化氮合成降低。

国外动物实验发现鼠结扎后肾乳头磷、钙、镁明显积聚,肾皮质和髓质区磷酸盐积聚增加,输精管复通后肾组织内矿物质聚积消失,提示结扎者泌尿系结石发病危险度显著升高。

男性生殖道梗阻可以增加抗精子抗体的形成,其原因可能为梗阻造成血-睾屏障受损,或巨噬细胞进入生殖道吞噬消化精子,进而激活免疫系统产生抗精子抗体。

纵观国内外文献,男性生殖道梗阻的病理生理学研究,多局限于输精管结扎的动物实验,相关临床研究仍较匮乏,还有许多机制有待进一步深入研究。

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