无精症的病因、诊断及治疗

无精子症(azoospermia)是指射出的精液经离心沉淀后显微镜检查,连续3次均未发现精子,需排除不射精或逆行射精的情况。该病是目前男性不育的最大难题。

病因

无精子症的病因很多,概括起来分为两大类:一是睾丸本身功能障碍,称为原发性无精子症或非梗阻性无精子症(nonobstructive azoospermia);另一种是睾丸生精功能正常,但因输精管道阻塞或先天性输精管缺如而导致产生的精子无法排出体外,称为梗阻性无精子症(obstructive azoospermia)。

无精子症

睾丸生精功能障碍

睾丸生精功能障碍(spermatogenic failure)是因先天或后天因素导致生精过程中断或无生精细胞,表现为精液中无精子。

一、原发性或先天性因素

体细胞染色体异常:据 报道,染色体异常在不育男性中的比例约为4%~5%,而正常人群中只占0.5%~0.7%。11.9%~15%的无精子症和4.4%的少精子症是染色体异常引起的,其中性染色体异常(主要是47,XXY,如Klinefelter综合征)最常见。21三体、8三体及XYY综合征都会出现不同程度的睾丸生精障碍。Y染色体长臂在精子发生中起重要作用,Yq11(Y染色体长臂1区1带)突变率在原发性不育患者中为5%~20%。因Yq11缺失总是表现为无精子症或严重少精子症,有学者提出了无精子因子(azoospermia factor,AZF)的概念,主要分为AZFa、AZFb和AZFc 3个区域。AZFc缺失占所有Y染色体微缺失的80%,病理表现可从生精功能正常到无精子症,而AZFa和AZFb缺失的病理表现通常为无精子症。目前,已能够用分子生物学的方法检测AZF区域突变引起的基因缺失。另外,Patrizo用PCR法测定了36例严重少精子症患者外周血白细胞Y染色体中100多个DNA位点,发现两例Y染色体中段有与AZF相似的基因缺失,位置在AZF位点或其附近。该研究说明了严重少精子症与Y染色体长臂基因缺失有关,同时为进一步研究Y染色体在精子发生中的作用提供了条件。

常染色体与性染色体发生易位,第一次减数分裂期间性染色体稳定性被破坏等,都会影响精子发生。

生精细胞染色体异常:在核型正常者,大多数初级精母细胞阶段生精阻滞是由第一次减数分裂出现异常引起的。在第—次减数分裂过程中,同源染色体要进行联会、交叉和交换等一系列变化,此过程发生差错如不联会(asynapsis)、同源染色体异常配对、异常联会丝复合物(synaptonemal complex)、配对染色体解联会(desynapsis)、染色体交叉和二价染色体数量异常以及环状染色体等均能对减数分裂和精子发生造成严重影响。

隐睾、先天性无睾症:单/双侧隐睾未能及时治疗,先天性无睾症等均能出现无精子症。

二、继发性因素

化疗:烷化剂如苯丁酸氮芥、环磷酰胺等对精原细胞有抗有丝分裂和类放射的作用。其他抗癌药物如长春新碱、长春花碱能在细胞分裂中期中止细胞分化。无精子症的产生决定于化疗药物的种类、数量、剂量、用药持续时间以及治疗前患者的生育状态。许多疾病本身已经引起生精功能障碍,霍奇金淋巴瘤男性化疗前20%~40%有原发性少精子症,70%精子活力不足,再经氮芥、硫酸长春新碱、甲基苄肼、强的松治疗后,无精子症的发病率是77%~100%。有些抗菌药物,如呋喃坦啶、庆大霉素、硝咪唑等能引起可复性精母细胞水平的生精阻滞(病理切片上生精细胞停滞于精母细胞阶段,而无进—步成熟的生精细胞)。

放疗:放疗可引起暂时性无精子症,这取决于睾丸受照射量的多少。如少于100rads,则9~18个月恢复;200~300rads,30个月恢复;400~600rads,则大于或等于5年才能恢复。有报道单照射区1次照射600~800rads可引起永久性不育。

营养:鼠维生素A缺乏及人缺锌都可妨碍精子发生。维生素A缺乏可使鼠睾丸的精子发生(spermatogenesis)停滞于细胞前期精母细胞水平。在酒精性肝硬化患者中,维生素A和锌缺乏是性腺功能减退的原因之一。睾酮水平过低,加上酒精的直接细胞毒性作用,可引起生精功能低下。乙醇能抑制维生素A(视黄醇)转变为具有生物活性的视黄醛。因乙醇与视黄醇氧化需要同一种脱氢酶。同时,乙醇氧化代谢还需锌的参与。肾功能不全者,常发生初级精母细胞或其前期水平的生精阻滞,其原因仍认为是缺锌。严重营养不良者常影响睾丸生精功能而出现无精子症。

热量:热(如桑拿浴、体温升高、长期高温作业等)可导致少精子症,重者出现无精子症。将睾丸于43℃暴露15min即可选择性地破坏对高温最敏感的初级精母细胞。18例正常男性,每天阴囊加热至43~47℃,30min,连续12d,5~7周后出现精子计数减少,加热结束23~65d后睾丸生精停滞于精母细胞阶段。

内分泌因素:促性腺激素不足能引起不同阶段的生精阻滞。肾上腺生殖器综合征(adrenogenital syndrome)因肾上腺产生异常类固醇物质抑制促性腺激素、高泌乳素血症因相对雄激素不足、男性假两性畸形、LH链异常等,都能引起初级精母细胞阶段的生精阻滞。

睾丸因素:精索静脉曲张可引起睾丸生精障碍。McFadden报告101例精索静脉曲张病例中,初级精母细胞水平生精阻滞的发生率为8%。Spera报告的42例患者中,24%发生精子细胞水平生精阻滞。该病主要累及睾丸间质细胞的功能而使睾酮产生减少。进一步研究表明,睾酮合成障碍发生于其合成的最后阶段,即17-羟孕酮转变为睾酮,这一过程需17-醛缩酶的参与,和其他酶一样,17-醛缩酶的活性有温度依赖性。精索静脉曲张患者睾丸局部温度增高,抑制了该酶的活性。睾丸鞘膜积液患者鞘膜内压力增高,睾丸被膜水肿,睾丸内微循环减少,是导致生精障碍的原因。一组120例鞘膜积液患者,不同程度睾丸生精障碍占18%。隐睾、睾丸扭转或手术损伤睾丸血供引起睾丸内微环境改变,都可影响其生精功能。

环境因素:与20世纪中期相比,人类精子的数量有日益减少、质量逐渐下降的趋势,已引起人们的注意,说明睾丸生精功能在减退,这不能不考虑生殖毒性物质和环境因素对生精功能的影响。尽管已被证实的毒性物质与精子浓度下降的关系是有限的,但这可能是因为缺少设计严谨的研究而不是对精子浓度没影响。环境污染、食物添加剂、有机溶剂、除草剂及农药对生精功能的远期影响还不清楚,更重要的是人们还没有弄清各种毒性物质在越来越多的遗传性疾病中的潜在作用,也不能确定儿童在其个体发育中的不同阶段对这些物质的敏感性。在Carlsen的一份报告中,调查了过去50年中人类精子的变化后发现,人类精子浓度以每年0.25%的速度减少,且精子质量逐渐下降,他推测,照此发展下去,再过三代人,精子数量将下降25%,男性不育的发生率将大大增加。

输精管道阻塞

一、先天性因素

输精管道先天性梗阻可以发生于从输精管到射精管的任何部位。主要有以下几种:①先天性输精管缺如(congenital absence of vas deferens)或闭锁;②先天性附睾发育不良或附睾与睾丸不连接;③先天性精囊或射精管缺如。

二、后天性因素

  1. 感染:是最常见的继发性因素之一。附睾结核常由逆行感染所致,结核分枝杆菌沿输精管侵及附睾,输精管壁增厚变硬,呈串珠样改变,附睾出现结节。淋病奈瑟菌可破坏附睾尾部,丝虫病感染累及附睾及输精管也可造成阻塞。精囊及前列腺的炎症可造成射精管阻塞。
  2. 创伤:主要为医源性损伤所致。如精索静脉曲张手术、隐睾固定术、前列腺手术、睾丸鞘膜翻转术以及疝修补术等,都有可能损伤输精管、附睾本身或其血管及神经支配。如为双侧性损伤,则出现无精子症。
  3. 肿瘤:精索、精囊、附睾、睾丸肿瘤以及前列腺的肿瘤,可因输精管道受压或被破坏而引起无精子症。
  4. 其他:局部放疗可引起附睾或输精管黏连、纤维化等。

无精子症的诊断

无精子症的诊断主要是病因诊断,精液经离心后镜检未发现精子,虽能诊断为无精子症,但并不能明确其病因,从而不能确立治疗方案。

病史:对于无精子症患者,要了解其工作和生活环境,有无长期高温作业。有无接受过放疗或化疗及服用对生精功能有影响的药物。有无经常接触毒性物质,是否经常食用粗制棉子油。有无肿瘤病史,如曾患腮腺炎则应询问有无同时并发睾丸肿痛等。

体检:了解患者的第二性征、生殖器外观是否正常。有无隐睾、鞘膜积液及精索静脉曲张。双侧输精管是否存在,直径及硬度如何。附睾有无肿块、硬结。睾丸大小、质地以及有无肿瘤等。

化验检查

一、精浆果糖检查

果糖产生于精囊,是精子能量的主要来源,可用于精囊功能的判断。对于梗阻性无精子症患者,双侧精囊和输精管完全缺如时,果糖测定为阴性;精囊以上输精管和附睾病变时,果糖为阳性;射精管阻塞时,果糖水平下降或测不出。非梗阻性无精子症患者的果糖水平是升高的,可能与精子的果糖利用率下降有关。另外,精囊炎、不完全性射精和射精过频等也可引起果糖水平下降。

二、精浆肉碱和中性α-葡糖苷酶检查

这两种成分均为附睾分泌,与精子在附睾内发育成熟及受精等过程密切相关,是附睾的标志物。附睾以后输精管道阻塞,其含量极低。

三、内分泌激素检查

内分泌激素检查主要是检查血卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、睾酮(T)及催乳素(PRL)和血清抑制素B(inhibin B),以确定睾丸功能是否有损害及损害程度。其中,血FSH是由垂体分泌的性激素,主要作用于生精细胞和支持细胞,启动生精过程。血FSH水平与生精功能呈负相关,血FSH水平越高生精功能越差,即睾丸中存在精子的可能性越小。但是,其易受到其他因素影响,而不能准确地反映睾丸生精功能。Inhibin B是由支持细胞分泌的糖蛋白激素,与FSH呈显著负相关,对FSH起负反馈作用。大部分研究表明血清抑制素B水平与生精功能呈正相关,受其他因素影响小,能够更为准确地反映睾丸生精功能。由于激素分泌是脉冲式的,所以采血时间不同测得的结果相差很大。有人建议每隔20min采血1次,共采3次,将3次血清混合后测定激素浓度。该法所得结果准确,重复性好,但临床上不实用。临床上仍用单次采血法检查,如所得结果与临床相距甚远时,可重复检查。有些激素的血浓度在一天中有节律性的变化(如T、PRL、肾上腺素等),对这类激素可统一采晨血检查。

四、无精子症患者内分泌激素检查结果评价

  1. 血清T降低,FSH、LH增高:这种情况说明原发性睾丸功能损伤,包括间质细胞(产生T)和生精细胞。促性腺激素,特别是FSH增高,说明睾丸本身受损而非下丘脑垂体病变,应进一步做核型检查,证实有无Klinefelter综合征或其变型。睾丸本身的病变也会出现这一表型。
  2. T、LH正常,FSH增高:见于原发性生精功能受损而未累及睾丸间质细胞者。FSH增高的原因一般认为是生精小管中的支持细胞受损后分泌抑制素B减少所致。
  3. T、LH、FSH都降低:这种情况仅占不育男性的1%,见于先天性或获得性促性腺激素低下性腺功能减退(hypogonadotropic hypogonadism)。嗅觉丧失症患者常出现先天性LH、FSH缺乏(Kallmann syndrome)。这类患者还应检查其他垂体激素(TSH、促肾上腺皮质激素等)。血清PRL在垂体肿瘤时升高,做头颅垂体窝影像学检查,可发现垂体肿瘤。PRL增高的另一常见原因是服用抗多巴胺类药物或垂体微腺瘤。
  4. T、LH、FSH都正常:见于遗精、逆行射精、输精管道阻塞等。逆行射精患者常有自主神经病变,常见于糖尿病患者、精液量少、pH值酸性。果糖阴性说明先天性输精管缺如或阻塞。无精子症患者FSH正常,精液果糖浓度正常时,2/3病例为射精管近端输精管道阻塞,1/3病例为隐匿性生精小管功能障碍。

染色体检查

对于睾丸体积小、第二特征不明显,或怀疑两性畸形以及有遗传病史的无精子症患者,可做染色体检查(如Klinefelter综合征等)。如前所述,Y染色体长臂上有决定精子发生的基因位点,位于Yq11,对于无精子症患者可采用多种方法(包括多重PCR、荧光原位杂交和Southern印迹等)检查AZF是否缺失。研究AZF的重要意义还在于:①了解该基因缺失是否能遗传给下一代,即从这类患者睾丸组织中获得的精子或精子细胞通过显微授精后所出生的后代是否还是无精子症患者或AZF携带者;②预测非梗阻性无精子症患者睾丸取精成功率,完全性AZFa、AZFb、AZFb+c或Yq缺失患者的取精成功率为0%。

影像学检查

阴囊超声及经直肠超声检查为无创性检查,对梗阻性无精子症的诊断及定位具有一定的临床价值;输精管造影可鉴别诊断非梗阻性无精子症和梗阻性无精子症,但为有创操作,目前已应用较少;垂体部位CT或MR检查有助于诊断垂体肿瘤,以明确原发病。

睾丸活检检查

从20世纪50年代到70年代,睾丸活检是评价不育男性睾丸功能、鉴别梗阻性无精子症和非梗阻性无精子症的常规诊断方法。而后人们发现血清FSH和抑制素B可间接反映睾丸的生精状况,从而在很大程度上取代了睾丸活检,使活检的指征局限于睾丸大小正常、FSH正常或轻度增高的无精子症患者。20世纪90年代以来,随着活检技术的改进和卵细胞胞质内单精子注射技术(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)的兴起,多种睾丸活检方法如开放性睾丸活检(testicular sperm extraction,TESE)、细针穿刺抽吸(fine needle aspiration,FNA)、粗针穿刺抽吸(large needle aspiration,LNA)、粗针切割活检(large needle cutting biopsy,LNCB)和显微切割睾丸活检(microdissection testicular sperm extraction,Micro-TESE)等,既成了一种诊断手段,又成了一种治疗方法。无论是梗阻性无精子症还是非梗阻性无精子症,都可从活检组织中获取精子或精子细胞,通过显微授精注射到卵细胞中,受精、卵裂,最终获得妊娠。

一、睾丸活检的方法

  1. 开放性睾丸活检:用于无精子症的鉴别诊断已越来越少,除非与睾丸取精手术同时进行。所取组织标本较大,能满足任何临床及科研之需要,但创伤大。目前,常用于非梗阻性无精子症取精。
  2. 细针穿刺抽吸:用21~23G细长针吸取睾丸细胞,涂片染色镜检。优点是迅速、简便、痛苦小,常在2~3h内出现结果。缺点是需由有经验的细胞病理专家作出诊断,也可将标本制成单细胞悬液,做流式细胞仪定量分析,细胞学标本不能反映生精小管的结构、基底膜病变及生精细胞排列等情况。目前,用于无精子症的鉴别诊断和取精。
  3. 粗针穿刺活检或活检枪活检:原理相同,穿刺针直径18G,可获得睾丸组织块(长条)。能达到开放手术所获标本的要求,创伤相对较小,是目前常用的诊断方法。
  4. 显微切割睾丸活检:是美国康奈尔医学中心Schlegel等在1999年首次报道,借助解剖显微镜进行开放性睾丸活检,常用于非梗阻性无精子症取精,取精成功率为42.6%~63%,术后并发症较少。手术方法为解剖显微镜下(放大至6~8倍),观察睾丸鞘膜下方血管,在睾丸中极附近广泛切开白膜。然后,解剖显微镜放大至20~25倍,寻找管径较粗、颜色较白的生精小管并切下,约2~10mg。标本通过机械切碎或酶消化法处理后,倒置显微镜下观察是否存在精子。如果没有找到精子,则再次活检(先同侧,必要时对侧),直到检出精子或再次活检很可能损害睾丸血管为止。

二、睾丸活检的病理类型(按2010年Cerilli分类标准)

  1. 生精功能正常:梗 阻性无精子症的常见类型,病理切片为睾丸生精小管及生精上皮与正常成人标本一致,即各级生精细胞数目正常。
  2. 生精功能低下:非梗阻性无精子症的病理类型之一,生精小管中各阶段的生精细胞数目不同程度地减少,并包含一些混合类型,即部分生精小管为唯支持细胞综合征或玻璃样变而其余生精小管有正常的精子发生。
  3. 成熟阻滞:非梗阻性无精子症的病理类型之一,所有生精小管的精子发生停滞于生精细胞的某一阶段,通常为精原细胞或初级精母细胞阶段。其中,早期成熟阻滞为精子发生停滞于初级精母细胞阶段;晚期成熟阻滞为精子发生停滞于次级精母细胞或不成熟精子细胞阶段,如果局部还存在很少的精子细胞,应归为重度生精功能低下。
  4. 唯支持细胞综合征(Sertoli-cell-only syndrome,SCOS):非梗阻性无精子症的病理类型之一,所有生精小管中无生精细胞,只存在支持细胞。
  5. 生精小管玻璃样变:非梗阻性无精子症的病理类型之一,生精小管周围的界膜因硬化或形成基底膜样物质而变厚,管内不存在支持细胞和生精细胞。

无精子症的治疗

内科治疗

由内分泌疾病引起的无精子症,可用内分泌激素治疗。如低促性腺激素性性腺功能减退(hypogonadotropic hypogonadism),可给予人绒毛膜促性腺激素(hCG)1500IU,一周3次,连用6~12月。如果精子计数仍不正常可改用尿促性腺激素(hMG,LH与FSH复合制剂)75IU,每周3次,一般1年左右即可见效。文献报道:对这类患者,LH只能使其精子发生恢复到次级精母细胞水平,同时应用LH和FSH才能使精子发生恢复到精子水平。hMG皮下注射后(5.3±3.9)个月出现次级精母细胞,(18.1±9.8)个月出现精子。

特发性高泌乳素血症者用溴隐亭治疗,服用抗多巴胺类药物引起高泌乳素血症者应停药并结合其他内科治疗。

需要指出的是,许多先天性或遗传性无精子症(如Klinefelter综合征、唯支持细胞综合征、两性畸形等)的治疗,不是以生育为目的,而是通过内科治疗来维持其性征和功能。许多由于下丘脑或垂体肿瘤引起的无精子症,可通过对原发病的放疗或手术而获得改善。

手术治疗

精索静脉曲张、鞘膜积液、隐睾及睾丸扭转等引起的无精子症,原则上可考虑手术治疗。其疗效取决于睾丸受损的程度和术后生精功能的恢复情况。精索静脉曲张手术能够改善无精子症的精液参数,与病理类型有关(成熟阻滞和生精功能低下的精液参数改善情况明显优于SCOS),但在改善自然生育力上存在很大争议。作者认为,必要时可根据睾丸活检类型决定是否需要手术治疗,以改善患者精液参数,为自然生育或ICSI提供机会。鞘膜积液手术治疗见图21-1、图21-2。

睾丸鞘膜积液

睾丸鞘膜积液

高位结扎内环

高位结扎内环

双侧隐睾一般主张2岁前手术,如成年后已发生无精子症时再手术,对睾丸生精功能无改善,手术的目的是防止或易于发现恶变。隐睾手术治疗见下图。

 =扩张患侧阴囊

=扩张患侧阴囊

 

 隐睾松解牵拉固定

隐睾松解牵拉固定

阻塞性无精子症可采用输精管端端吻合、附睾睾丸吻合等手术恢复输精管道。人工精子池、附睾显微穿刺抽取精子行IVF或显微授精,取精成功率很高。长期以来,非梗阻性无精子症患者只能通过领养或采用供精来获得自己的后代。随着研究的深入,学者们发现非梗阻性无精子症睾丸中仍可能存在局部的生精灶。2009版的欧洲泌尿外科学会(EUA)指南明确推荐可采用开放性睾丸活检或显微切割睾丸活检对非梗阻性无精子症患者取精,再行ICSI治疗。

显微授精技术

正常生殖需要精子具备一定的数量、活力和形态功能。事实上,各种治疗因睾丸本身固有的变化,很难使其生精功能恢复到理想水平,因而成功率都较低。即使是宫腔内人工授精、体外受精胚胎移植(IVFET)、输卵管内配子移植等助孕技术,也因为要求精子的许多参数在正常范围内而限制了治疗的成功率。进入20世纪90年代以来,显微授精技术,尤其是ICSI的开展,使男性不育的治疗有了突破性进展。ICSI使受精所需精子数在理论上减少到1个,且受精率高达60%~80%,卵裂率80%,受精卵移植成功率有65%,妊娠率(听到胎心)为一个治疗周期22%~32%左右。许多研究表明,ICSI的成功率不受精子参数和来源的影响。顶体不完整的精子,顶体反应未发生、不活动的精子,有头无尾的精子,以及来自附睾穿刺抽吸获得的精子,甚至睾丸活检组织中分离出的精子,都有可能通过ICSI而使卵细胞受精。因而,非梗阻性无精子症(包括Klinefelter综合征)患者也能利用从睾丸获取的精子来生育自己的后代。

同时,研究发现精子参数与受精率的非相关性,使人们想到了完整精子对于受精并非完全必要。Palemo将去掉颈、尾部的精子头部注入人卵细胞质中:结果13个卵中10个出现了雌、雄性原核(已受精),受精率与ICSI相似。然而,由于正常的精卵融合后有丝分裂的第一个纺锤体是由位于精子颈部远侧的中心体形成的,故他认为精子头部注射后受精卵能否正常发育尚需进一步研究。但这种担忧很快被Sofikitis排除了,Sofikitis将完全性成熟阻滞(精子发生停留于精子细胞水平)患者的睾丸活检组织研碎,分离获取精子细胞,并提取其细胞核注射到相应配偶的卵细胞中(ooplasmic round spermatid nuclear injection,ROSNI)结果受精率为31%,并有2例妊娠,表明生精细胞核基因提取物治疗非梗阻性无精子症也是有可能实现的。

应当指出,显微授精只是解决了无精子(或少精子)患者的生育问题,并没有改变睾丸的生精状况,而该技术带来的遗传倾向(如AZF携带者、Klinefelter综合征)有待进一步研究。

供精人工授精

对部分非梗阻性无精子症,经药物治疗无效,或有遗传风险的无精子症患者,在夫妻双方知情的情况下,均可考虑供精人工授精。详见第46章。

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