血色病(青铜色糖尿病)

血色病(Hemochromatosis)又称青铜色糖尿病(bronzed diabetes)、色素沉着性肝硬化,是一种铁代谢紊乱性疾病。其主要特征是皮肤色素沉着、肝脾大、高血糖、关节炎及心脏病变等。由于铁储存色素被认为来源于血液,故命名为血色病,而将铁储存的色素称为含铁血黄素。血色病是欧洲人常见的一种遗传性疾病,亚洲人和黑人发病率较低。

病因及发病机制

本病是过量的铁沉积在各脏器(如肝、心、胰、脾、肾)和组织(如皮肤)中,导致脏器和组织的细胞被破坏,引起脏器广泛的纤维化和功能障碍。

根据病因,本病分原发性血色病和继发性血色病。前者有:

  1. 遗传性血色病(HFE血色病或1型血色病);
  2. 幼年血色病(2型),该型又分与1号染色体短臂连锁的和hepcidin异常的;
  3. 转铁球蛋白受体-2缺乏(3型);
  4. 铁蛋白缺乏(4型),该型包含某些非洲铁负荷过多型;
  5. 非洲铁负荷过多型。

继发性血色病见于某些遗传性疾病,如地中海贫血、丙酮酸激酶缺乏、红细胞生成不良性贫血、葡萄糖-6-磷酸羟化酶缺乏、遗传性球形红细胞增多症、铁粒幼红细胞性贫血;亦可由获得性疾病引起,如获得性铁粒幼红细胞性贫血、其他非遗传性红细胞生成不良性贫血以及任何需要反复输血的贫血(失血性贫血除外)。在这些获得性铁负荷病中,组织损伤是因过量的铁在各脏器组织中沉积所致,可出现与血色病相同的临床表现和病理特征。

血色病一般是指遗传性血色病或HFE血色病,属常染色体隐性遗传,其等位基因HFE位于第6号染色体的短臂,约80%的患者是由于HFE基因上的C282Y位点突变所致,另一突变位点是H63D。患者为纯合子,杂合子一般不发病或有轻度铁储存增多。但在某些病人中,肝铁的轻度增多可作为一种辅助因子而加重其他疾病如迟发性皮肤卟啉病等。本病铁超负荷表现为转铁蛋白饱和度升高和血清铁蛋白水平增高,转铁蛋白饱和度升高是最早能检测到的生化异常,这是由于小肠铁吸收增加,肠细胞异常持续地将铁从肠转移到血液中。铁在组织中沉积与铁蛋白显著增高有关。

临床症状

两性患病相等,但有症状者多为40~60岁的男性。女性由于月经和分娩失血引起铁丢失而使发病延迟,且症状较轻。

皮肤色素沉着常为首发症状,比其他症状要早数年,发生率几乎是100%。表现为全身皮肤呈青铜色或棕灰色,以暴露部位如面部、前臂、手背、小腿、足背以及外阴、乳头和瘢痕等处的色素沉着最为明显,面部表现为带有金属光泽的青灰色或蓝灰色(铅色脸),具特征性。的患者口腔黏膜可有类似Addison病样色素沉着,约45%的患者有鱼鳞病样皮肤萎缩、干燥和发亮,约75%有毛发尤其胡须、腋毛、阴毛稀疏脱落,约半数患者有匙状甲,少数可发生白甲、甲板上有条纹、蜘蛛痣及肝掌等。

脏器病变以肝脏病变最常见,表现为肝大、质硬,但多无症状,早期肝功能正常,晚期肝功能异常,部分患者可转变成肝癌,肝硬化可导致门静脉高压、腹壁静脉曲张、腹水等。约半数患者有脾大。胰腺受累时出现高血糖(80%),多是胰岛素依赖型,少数为胰岛素抵抗型,重者可发生糖尿病性酸中毒。心脏病变表现为心脏肥大、心律失常、室性早搏等,重者可发生心力衰竭。25%~50%的患者有关节受累,多见于50岁以后,可有关节痛、关节畸形,多发于指关节(2、3掌指关节常最先累及),并可有骨肥大。性腺受累时有睾丸萎缩、性欲减退、男性乳房肥大、闭经等。其他异常有疲倦、乏力、消瘦、食欲不振、消化不良、腹胀、腹泻等。

肝纤维化与预后密切相关。未治疗的患者的主要死因是心衰(30%)、肝衰竭或门静脉高压(25%)及肝细胞癌(30%)。

实验室检查:血清铁浓度升高(常>180μg/dL),铁蛋白水平显著增高(>500μg/L),转铁蛋白饱和度明显增大(多数>80%),总铁结合力(TIBC)正常或下降。肝铁是检测机体铁的“金标准”,它与机体总铁储备量相关。

因铁有磁感应性,故腹部MRI对血色病具一定特征性。表现为肝脏信号密度较临近结构(如脾脏和脊柱旁肌肉)显著降低,在T2相和T2加权相降低更为明显。目前认为可作为肝脏铁沉积过多的定性指标。

组织病理

皮肤活检不具重要性。真皮内含铁血黄素增多,色素沉着的皮肤表示表皮色素增加,铁染色如Perls染色示铁主要沉积在血管周围、巨噬细胞内外、外泌汗腺的基底膜带及周围的结缔组织细胞,偶尔见于表皮和外泌汗腺的上皮细胞内。

肝活检有诊断价值,肝内有多量的铁沉积,主要位于肝实质细胞内,并有纤维化。而酒精性肝病铁沉积量少,且主要在Kuffer细胞内。

诊断及鉴别

当皮肤色素沉着、糖尿病和肝硬化等同时存在时,若铁生化指标提示体内铁负荷过多,应考虑本病。肝活检仍是中国人诊断血色病的主要依据,若不做肝活检,腹部MRI或诊断性定量放血有助于诊断;皮肤病理有一定的帮助,但需注意不要取小腿皮肤。

本病与反复输血引起的继发性血色病的鉴别在于后者无肝胰纤维化,糖尿病也罕见。肝豆状核变性有与本病类似的症状,但有角膜K-F环、肢体震颤、肌张力增高、随意运动减少、面容缺乏表情等症状以资区别。其他要鉴别的疾病有阿狄森病、褐黄病、银质沉着病、砷黑变病、迟发性皮肤卟啉病等。

预防及治疗

本病无特殊疗法,及时充分去除体内过多的铁是提高本病预后的关键。目前最有效的治疗方法是反复静脉放血,1mL红细胞含铁1mg,每周放血450mL,约移去200mg铁,可连续进行,直至血红蛋白开始下降,红细胞容积下降或血清铁降至正常,然后改为每季度放血一次。1~2年后可使病情明显改善。

若患者有严重贫血或低蛋白血症而不适合做放血治疗时,可选用铁螯合剂如去铁胺,用便携式泵行皮下输注去铁胺,每日可去除铁10~20mg,但疗效有限,并有神经毒性。对继发性者应消除原发病因如禁酒、少食含铁较多的食物和药物,充分补充B族维生素。对糖尿病、肝硬化、关节炎等也应给予相应的治疗。

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