血色病的病因与发病机制

血色病(hemochromatosis)是一组因铁代谢异常而引起体内实质性器官中铁的堆积而损伤器官功能的疾病,有遗传性与后天性两大类,以后天性(或称继发性)较常见。临床以皮肤色素沉着、肝大和肝硬化、糖尿病三联征为特征。遗传性血色病以欧洲人,特别是北欧人较多见,平均患病率高达1∶300,致病基因携带者达1/10。大多数为常染色体隐性遗传,少数为常染色体显性遗传;继发性者继发于后天疾病。

人从出生到青春期,体内铁含量随年龄增长而增加,到成年期达到稳定水平;女性因月经而有小的波动。正常成人体内铁含量约为4g,2/3存在于血红蛋白、肌红蛋白和线粒体中,其余的铁则以铁蛋白或含铁血黄素(hemosiderin)形式贮存于肠上皮细胞和实质性脏器细胞中。男性平均贮存铁量约为1g;育龄妇女贮存铁较少,约为300mg,绝经后开始缓慢上升,最终达到与男性相同水平。

多种组织因子参与铁代谢

正常成人平均需铁约为20~25mg/d,其中只有1~2mg从饮食中摄取,近端小肠(十二指肠和空肠)是铁吸收的主要部位;其余所需的铁则来自体内铁的重新利用。人体中,红细胞的寿命正常时间为120天,衰老的红细胞被单核-吞噬细胞系统中的巨噬细胞吞噬,血红蛋白被降解,经血红蛋白氧化酶作用,将血红蛋白中的铁释放出来。这些铁可被骨髓重新利用制造红细胞中的血红蛋白。妇女一次月经约丢失铁<2.4mg/d,怀孕过程中,胎儿通过胎盘从母亲摄取铁。孕妇铁需要量在5mg/d以上。生理状态下机体缺乏调节铁排泄的机制,主要通过控制铁的吸收和衰老红细胞中铁的再循环来维持铁稳态。以上代谢需要多种因子参与,其中最重要的是二价金属转运蛋白-1(divalent metal transporter-1,DMT-1)、十二指肠的细胞色素b(Dcytb)、膜铁运转蛋白(ferroportin,FPN)、膜铁转运辅助蛋白(hephaestin,Hp)、转铁蛋白(transferrion,TF)、转铁蛋白受体(transferring receptor,TfR)、HFE蛋白、铁调素(hepcidin)和血幼素(hemojuvelin),其中hepcidin在铁代谢的调节中起着核心作用。

二价金属转运蛋白-1

二价金属转运蛋白-1(divalent metal transporter-1,DMT1)首次发现于1995年,被称为具天然抗性的巨噬细胞蛋白2(Nramp2),当时并不清楚其功能。1997年,哈佛大学和耶鲁大学的两个研究组分别独立地报告Nramp2是哺乳类第一个跨膜铁转运蛋白。由于Nramp2具有转运二价铁及其他二价阳离子的功能,最初曾将此蛋白质称为DCT1(divalent cation transporter 1),后改称为DMT1。DMT1在近端小肠表达最高,在肾脏、脑中度表达而在其他组织(如肝脏、心脏、脾脏等)含量较低。

铁在小肠中吸收进入血液的过程要穿过3个屏障:①穿过小肠微绒毛细胞顶端;②在绒毛细胞内转移;③穿过基底膜进入血液。其中黏膜吸收过程被认为是机体维持铁平衡的关键一步,DMT1在此步骤中起重要作用。铁在许多组织细胞被摄取都是通过经典的转铁蛋白(TF)和转铁蛋白受体(TfR)的途径。但小肠吸收上皮细胞不存在TfR表达,因此铁穿过小肠通过非Tf-TfR的转运途径。现在知道,肠腔内铁主要是以二价的形式经小肠上皮细胞膜上的DMT1介导,由肠腔进入上皮细胞,这是一种H+依赖的主动转运过程。在患有严重缺铁性贫血(microcytic anemia,Ink)的小鼠和Begrade大鼠都存在相同的DMT1基因G185R位点的突变,从而导致铁吸收障碍。

十二指肠的细胞色素b

十二指肠的细胞色素b (Dcytb)存在于十二指肠黏膜刷状缘表面,并具有高铁还原酶活性的蛋白。2001年,Mckie等鉴定并克隆了这个类似细胞色素b的分子。饮食中的铁大多以三价铁(Fe3+)化合物存在,Dcytb蛋白的主要功能是将肠腔内的三价铁还原成二价铁,与DMT1共同完成铁由肠腔向肠细胞内转运的过程。

膜铁运转蛋白

膜铁运转蛋白(Ferroportin,FPN)又称MTP1或基底膜转运体(IREG1),其基因定位于2q32。2000年由Abboud等从人细胞中鉴定并克隆。FPN是DMT1金属转运体家族中的一员,是一个与细胞内铁代谢有关的铁调节跨膜蛋白。FPN在人体组织广泛表达,在单核-吞噬细胞系统、十二指肠及孕期子宫高度表达,在胎盘、肌肉和脾中也有较丰富的表达。在十二指肠,MTP1只在其绒毛成熟的有吸收能力的上皮细胞基底膜上表达,其主要功能是将铁从细胞中释放出来进入血液循环。FPN的作用受Hepcidin调节。机体缺铁时,FPN在十二指肠的表达上调,反之,当体内储铁增加时,其表达下调,这种调节与DMT1在十二指肠的表达是平行的。遗传性血红蛋白沉着症患者体内FPN mRNA和蛋白质表达量均比正常人高2~3倍,提示遗传性血红蛋白沉着症发生与MTP1基因的改变有关。

膜铁转运辅助蛋白

膜铁转运辅助蛋白(Hp)是铜氧化酶家族成员之一,这个家族还包括铜蓝蛋白、第V因子和第Ⅷ因子等。Vulpe等在1999年发现并克隆了一个能将二价铁氧化为三价铁的新基因,并根据希腊锻铁神的名字将其命名为Hephaestin。Hp蛋白定位在细胞膜上,从小肠到结肠都有很高的Hp蛋白表达。免疫组化结果显示Hp蛋白主要在成熟的十二指肠绒毛细胞表达,而隐窝细胞几乎不表达。小肠吸收铁的过程主要发生在肠绒毛细胞,Hp在该细胞的定位与铁的摄取位置是一致的。小肠黏膜细胞中的铁以二价铁离子的形式存在,必须氧化成为三价铁离子才能与运铁蛋白相结合并完成铁的转运。Hp能将小肠细胞内的二价铁转化为三价铁,并辅助FPN将铁从小肠上皮细胞转运至血循环中。

转铁蛋白

血浆转铁蛋白(transferrin,TF)是由肝细胞合成的β1球蛋白。进入血浆中的铁,与转铁蛋白结合后被带到骨髓及其他组织中去。转铁蛋白在氨基酸及碳酸盐的协同作用下,当pH>7时才能与铁结合。每个转铁蛋白有两个结合铁的位点,可结合1个或2个铁离子(Fe3+)。带高铁的转铁蛋白在幼红细胞表面与转铁蛋白受体(TfR)结合,通过胞饮作用形成内吞小体进入细胞内。之后,内吞小体酸化使三价铁从TF上释放并变为二价铁,内吞小体膜上的DMT1负责将TF释放的铁转移出内吞小体进入胞质。铁穿越内吞小体膜这一步骤称为移位(translocation)。Fe2+在线粒体上与原卟啉、珠蛋白合成血红蛋白,多余的铁以铁蛋白形式存于细胞内,可用亚铁氰化钾染成蓝色,这类幼红细胞称为铁粒幼细胞。与铁分离后的转铁蛋白及转铁蛋白受体接着被排出细胞外。转铁蛋白回到血浆后可再度行使转运铁的功能。血浆中所有转铁蛋白结合点构成血浆总铁结合力(TIBC)。正常情况下,仅1/3转铁蛋白的铁结合点被占据。转铁蛋白于24小时内在体内至少转运约8~10次,其功能是将铁输送到全身各组织,将暂不用的铁送到贮存处。

转铁蛋白受体

转铁蛋白受体(transferring receptor,TfR)是由两个亚基组成的跨膜蛋白,包括胞内、跨膜和胞外三部分。膜外部分每个亚基以N-门冬酰胺连接两个糖链,C-端含有与转铁蛋白(TF)高亲和性的结合位点。在蛋白水解酶作用下,TfR在Argl00-Leul01处与细胞脱落,失去膜内和跨膜部分,以单体形式游离于血中,形成可溶性转铁蛋白受体(sTfR),其在血清中大部分与TF形成复合物,通过胞饮作用将铁运输至细胞内。sTfR含量与细胞的TfR总量成比例。大多数的sTfR来自红系骨髓前体,其水平反映红系造血前体细胞表面TfR水平,并受红细胞生成速度和铁含量的调节。所有哺乳动物细胞除成熟红细胞外都表达该受体,但不同组织细胞表达TfR的含量不同,对铁要求越多的细胞(如网织红细胞等)所表达的TfR越多。TfR有两种存在形式,即TfR1和TfR2。这两种受体是同系物,在细胞外功能区有66%相似。不同的是:

  1. TfR2主要在肝脏中表达,而TfRl在肝脏中表达量很低。
  2. TfR1 mRNA的表达存在铁应答成分,而TfR2 mRNA缺乏铁应答成分。
  3. 全TF与TfR2的亲和力比与TfR1的亲和力强。

HFE蛋白

1996年,Feder等发现了HH病的第一个候选基因,即HFE,定位于6p21.3。它属于主要组织相容性复合物1类蛋白(major histocompatibility complex class-1 like protein,MHC-1)。Northern blotting结果显示,HFE mRNA广泛分布于除脑以外的机体各组织,在肝和小肠表达水平较高,在十二指肠隐窝细胞中表达最高。免疫组化显示,HFE蛋白在十二指肠细胞的胞内及核周表达丰富,而在细胞顶膜及基底膜表达很少。HFE本身并不是转运蛋白或铁结合蛋白,它通过转铁蛋白受体(TfR)间接调节体内铁水平。HFE 与TfR结合将降低TfR与转铁蛋白(TF)的亲和力,实验证明,HFE与TfR的结合能力是TF与TfR结合能力的10倍,因此HFE可减少机体通过TF介导的铁摄取,但并不影响非转铁蛋白介导的铁吸收。HFE分子缺陷可增加铁摄入,导致HH症状。而HFE蛋白过度表达则可降低TF对铁的摄取能力,并最终导致细胞内缺铁。此外,当体内储铁增加时,HFE可适当下调小肠对铁的吸收,这对维持机体铁稳态具有重要意义。

铁调素

2000年,Krause等首先从人血浆超滤液中发现铁调素(hepcidin)。2001年,Park等在尿液中发现,并证明其在体外对某些细菌及真菌有抑制作用。人类hepcidin由HAMP基因编码,基因位于19号染色体q13.1上。Hepcidin主要在肝内合成,脂肪细胞、心肌细胞及髓细胞也能合成hepcidin。Hepcidin是铁从肠道吸收及从巨噬细胞释放的负调节因子,在人体内铁代谢中起着重要的核心作用。当任何原因引起循环铁增加时,肝细胞增加合成和分泌hepcidin进入血液,hepcidin经血流运输到铁的吸收部位十二指肠及铁储存的主要部位巨噬细胞,与细胞膜上的膜铁转运蛋白(FPN)结合,使FPN内化降解,将铁积存在细胞内,从而抑制铁从肠腔进入血液,而充满铁的细胞在2天内就会脱落到肠腔中,排出体外。同时减少巨噬细胞分泌铁进入血液,使血液铁水平降低。当循环铁较低时,肝脏合成与分泌的hepcidin减少,FPN再次表达到细胞表面上,肠铁吸收量增加,巨噬细胞储存铁释放入血,使铁水平回复到正常。这种负反馈机制使机体血清铁的水平保持在适当的范围,既能满足机体需要,又可避免过高的铁浓度对机体造成的氧化损伤。hepcidin缺乏可造成机体内铁过载,而hepcidin过多则可造成缺铁性贫血。

铁调素调节蛋白

铁调素调节蛋白(hemojuvelin,HJV)又称血幼素,通过参与调节和控制铁调素的表达在铁代谢中发挥重要作用。2004年,Papanikolaou等首次在1号染色体短臂分离鉴定出HJV基因,即LOC148738基因,最初被命名为HFE2(HLA-linked hemochromatosis gene)。此后,因为HJV并不属于HFE蛋白家族,这一基因被改称为HJV。人类HJV基因位于染色体1q21区。BMP(bone morphogenetic protein)可上调肝细胞中hepcidin的表达,HJV是BMP的共用受体(coreceptor),可促进此过程。因此HJV功能障碍可负性影响BMP的信号通路,从而降低hepcidin的表达。

血色病分为遗传性与后天性两类

血色病的分类公认可分为遗传性(先天性)与后天性(继发性)两类。

遗传性血色病

目前根据临床、生化和分子遗传学特点将遗传性血色病(hereditary hemochromatosis,HH)分为以下5种类型。

一、经典型(HFE1)

由定位于6p21.3的HFE基因突变所致,是西方国家最常见的一种常染色体隐性遗传病,呈常染色体隐性遗传,男多于女,起病晚。HFE基因最常见的突变为C282Y和H63D,极少数患者为S65C。在高加索人中发病率高达1/300,其中多数为突变基因的携带者,发病者均为纯合子。HH患者中90%以上被发现为C282Y/C282Y纯合子,C282Y/H63D杂合子约占3%~5%。C282Y突变导致HFE蛋白产物第282个氨基酸位点胱氨酸被酪氨酸取代,HFE蛋白双硫键发生断裂,影响其与TfR的结合,HFE1基因突变还可导致hepcidin表达水平较之机体铁负荷水平相对不足,对铁吸收的反馈抑制作用消失,引起肠道铁的过度吸收。H63D突变的发病机制目前尚不清楚。有报道,H63D可能与精子活力受损有关。HFE变异频率因种族及地区不同而异,C282Y及H63D基因型在白人中最为常见;C282Y基因型以亚洲人最低;黑人H63D基因型发生最低,而野生型HFE基因最高;西班牙人发生HFE变异的地区差异最大。

二、青少年型血色病2A型(HFE2A)

由HJV突变所致,一般30岁前发病,铁负荷程度重。由于HJV基因突变,下调hepcidin表达,导致hepcidin水平显著降低,HFE2A患者肠道铁吸收进行性增加,最终早期出现铁负荷增高的临床表现。

三、青少年型血色病2B型(HFE2B)

由hepcidin基因(HAMP基因)突变所致。由于HAMP基因突变,肝脏合成的hepcidin功能障碍,导致铁负荷增高。临床表现与HFE2A型相同,二者在临床上难以鉴别。

四、遗传性血色病3型(HFE3)

由定位于7q22的转铁蛋白受体2基因突变所致,为常染色体隐性遗传。临床表现与HFE1型相似。此种类型极为罕见。

五、遗传性血色病4型(HFE4)

由FPN基因突变所致,此型又名巨噬细胞铁沉积病,有学者将之命名为“ferroportin病”,常染色体显性遗传。与其他HH不同,HFE4患者以单核巨噬细胞系统铁负荷明显增多为特点,而前者铁负荷增加是以实质脏器较为显著。这些突变选择性地使单核-吞噬细胞系统细胞中贮存的铁不能运出细胞外而导致单核-吞噬细胞系统细胞中铁的堆积;另一方面,单核-吞噬细胞系统细胞不能将铁释放到血浆中,从而导致轻度缺铁性贫血,由此导致肠铁吸收代偿性增加,这是本型遗传性血色病的发病机制。

后天性血色病

由后天性疾病或治疗措施所导致体内铁过度沉积引起,其病因有反复长期输血、长期口服大剂量铁剂、地中海贫血、溶血性贫血、酗酒、迟发性皮肤卟啉病和慢性肝病等。

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