单基因病:常染色体显/隐性遗传、X/Y连锁遗传、线粒体

单基因病(single gene disorder)是指单一基因突变引起的遗传性疾病。由于只涉及一对等位基因,符合典型的孟德尔遗传方式,所以也称为孟德尔遗传病。单基因病已有6600多种,并且每年在以10~50种的速度递增,已经对人类健康构成了较大的威胁。

根据等位基因是位于常染色体上还是性染色体上,以及遗传方式是显性还是隐性,单基因病可分为五类:常染色体显性遗传病,常染色体隐性遗传病,X连锁遗传病(显性和隐性),Y连锁遗传病和线粒体病。此处仅介绍常见的一些单基因病,其他与男性不育相关的一些单基因病详见第十一章第一节。

常染色体显性遗传病

致病基因位于1~22号常染色体上,按显性遗传规律发病。无论致病基因为纯合状态(两个等位基因都是致病基因)或杂合基因(等位基因中一个是致病基因,另一个是正常基因)都能导致发病。子代从亲代的生殖细胞中获得带有致病基因的常染色体时,就能发病。常染色体显性遗传病患者中大多数为显性基因杂合状态(杂合子)。若为纯合状态(纯合子)则病情严重,常致死(流产、死胎或新生儿期死亡)。约有一半单基因病为常染色体显性遗传病。

遗传流行病学特点

  1.  每代都有患者出现,在连续世代中呈垂直分布。只要体内有一个致病基因存在,就会发病。双亲之一是患者,就会遗传给他们的子女,子女中1/2可能发病。若双亲都是患者,其子女有3/4的可能发病(双亲均为杂合体,子代中纯合子患病占1/4,杂合体患病占1/2,纯合子正常占1/4,设致病基因为A,则Aa×Aa=1/4AA(纯合患病)+2/4Aa(杂合患病)+1/4aa(正常)),若患者为致病基因的纯合子,子女全部发病。
  2. 遗传无性别差异,男女发病的机会均等。
  3. 患者子代中正常者,则其不携带致病基因。无病的子女与正常人结婚,其后代一般不再有此病。
  4. 患者的双亲中必有患者,除非病性轻微未被发现或患者系新的基因突变所致。

常见的亚型

  1. 完全显性(正常纯合子AA和杂合子Aa患者在表型上无甚差别,如家族性腺瘤样息肉病)。
  2. 不完全显性(杂合子Aa患者表型介于显性纯合子患者与正常人之间,常表现为轻病型,如软骨发育不良、家族性高胆固醇血症等)。
  3. 不规则显性(由于某种原因可使杂合子Aa的显性基因不表现出相应的症状,如多指畸形、马方综合征等)。
  4. 共显性(等位基因之间无显性与隐性之分,在杂合体时都能表现两种基因作用,如血型系统的抗原表达、人类白细胞抗原等)。
  5. 延迟显性(杂合子Aa在生命早期显性基因并不表达,待一定年龄后才表达,如遗传性舞蹈病等)。
  6. 从性显性(杂合子在不同性别中的表现型不同,如秃发等)。

常染色体隐性遗传病

致病基因在常染色体上,基因性状是隐性的,即只有纯合子时才显示病状。此种遗传病父母双方均为致病基因携带者,故多见于近亲婚配者的子女。子代有1/4的几率患病,子女患病几率均等。

遗传流行病学特点

  1. 患者是致病基因的纯合子,其父母不一定发病,但都是致病基因的携带者(杂合体)。
  2. 患者兄弟姐妹中,约有1/4的人患病,男女发病机会均等。
  3. 家族中不出现连续几代遗传,患者的双亲、远祖及旁系亲属中一般无同样的患者。
  4. 近亲结婚时,子代的发病率明显升高。

常见病例

许多遗传代谢异常的疾病,属常染色体隐性遗传病。按照“一个基因、一个酶”(one gene one enzyme)或“一个顺反子、一个多肽”(one cistron one polypeptide)的概念,这些遗传代谢病的酶或蛋白分子的异常,来自各自编码基因的异常。常见的常染色体隐性遗传病有溶酶体贮积症,如糖原贮积症、脂质贮积症、黏多糖贮积症;合成酶缺陷如血γ球蛋白缺乏症、白化病;苯丙酮尿症、肝豆状核变性(Wilson病)及半乳糖血症等。此处简单介绍三种病例。

一、苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)

这种先天性代谢病是由于致病基因使人体肝脏内不能形成苯丙氨酸羟化酶(PAH),导致苯丙氨酸转化为酪氨酸的过程受阻,造成人体血液和其他组织中苯丙氨酸的积累。过量的苯丙氨酸和它的衍生物——苯丙酮酸就由尿中排出,所以称之为苯丙酮尿症。苯丙酮酸及其代谢产物如在脑中大量积累,会使脑组织的生化代谢紊乱,阻碍大脑生长发育,造成智力低下。另外,过量的苯丙氨酸及其代谢产物可能会抑制酪氨酸向黑色素的转化,故患者往往伴有肤色和发色较淡的性状表现。控制苯丙氨酸羟化酶的基因定位于12q22~12q24.2。

二、白化病(albinism)

在正常人体内,酪氨酸在酪氨酸酶的参与下,形成黑色素。黑色素使人的毛发呈现出黑色,皮肤中的黑色素可以防止太阳紫外线对人体的照射,有一定的保护作用。但是,如果控制酪氨酸合成酶的基因发生了隐性突变或从双亲那里得到的是两个隐性基因,这种人就不能合成酪氨酸酶,从而导致体内黑色素的形成受阻,缺乏黑色素。这种人皮肤、毛发和眼睛缺乏黑色素,这就是通常说的白化病。白化病患者的其他方面都正常,不像苯丙酮尿症那样会影响人的智力发育。白化病患者的唯一缺陷是怕日光的曝晒,尤其是眼睛特别畏光,平常见到的白化患者几乎都眯着眼睛,特别严重的还可因光线刺激过强而造成失明。编码酪氨酸酶的基因定位于11q14~21。

三、先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症

本病为肠黏膜运转葡萄糖及半乳糖的先天性障碍,症状可早发生于出生后的第2天,一般于生后1周左右出现,当婴儿摄入糖水或乳汁后出现严重的水样泻,可因脱水而死亡。大便中含有大量糖类及乳酸,常见葡萄糖尿及氨基酸尿。果糖负荷实验后血葡萄糖及果糖上升。治疗主要在婴儿食品中去除葡萄糖及半乳糖。酪蛋白、玉米油及果糖被认为是婴儿良好的替代奶方。但随年龄增长对葡萄糖和半乳糖有所耐受。

X连锁遗传病(显性和隐性)

X连锁显性遗传病

目前所知X连锁显性遗传病不足20种。由于致病基因是显性的,并位于X染色体上,因此,不论男性(XAY)、女性(XAXa),只要有一个这种致病基因XA就会发病。与常染色体显性遗传不同之处是,女性患者既可将致病基因传给儿子,又可以传给女儿,且机会均等;而男性患者只能将致病基因传给女儿,不传给儿子。由此可见,女性患者多于男性,大约为男性的2倍。另外,从临床上看,女性患者大多数是杂合子,病情一般较男性轻,而男患者病情较重。家系中可见到连续遗传现象。

抗维生素D佝偻病(vitamin D resistant rickets, VDRR)是X连锁显性遗传病的典型实例。VDRR是一种以低磷酸血症导致骨发育障碍为特征的遗传性骨病。患者主要是肾远曲小管对磷的转运机制有某种障碍,因而尿中排出的磷酸盐增多,血磷酸盐降低而影响骨质钙化。患者身体矮小,有时伴有佝偻病等各种表现。患者用常规剂量的维生素D治疗不能奏效,故有抗维生素D佝偻病之称。从临床观察,女性患者的病情较男性患者轻,多数只有低血磷,佝偻症状不太明显,表现为不完全显性,这可能是女性患者多为杂合子,其中正常X染色体的基因还发挥一定的作用。

X连锁隐性遗传病

以隐性方式遗传时,由于女性有两条X染色体,当隐性致病基因在杂合状态(XAXa)时,隐性基因控制的性状或遗传病不显示出来,这样的女性表型正常的致病基因携带者。只有当两条X染色体上等位基因都是隐性致病基因纯合子(XaXa)时才表现出来。在男性细胞中,只有一条X染色体,Y染色体上缺少同源节段,所以只要X染色体上有一个隐性致病基因(XaY)就发病。这样,男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因,故称为半合子(hemizygote)。红绿色盲、甲型血友病、乙型血友病、假肥大性肌营养不良症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症等属于X连锁隐性遗传病。

红绿色盲是X连锁隐性遗传病的典型实例。红绿色盲表现为对红绿色的辨别力降低,呈X连锁隐性遗传,致病基因定位于Xq28。据报道,男性发生率7.0%,女性为0.5%。一个红绿色盲男患者(XbY)和正常辨色能力女性(XBXB)结婚,他们的女儿都应从父亲那里接受一条异常的X染色体,从母亲那里得到一条正常的X染色体而成为致病基因携带者杂合子(XBXb);他们的儿子只由母亲那里接受一条XB,故辨色能力全部正常(XBY)。凡携带致病基因的女性(XBXb)与正常辨色男人结婚,下一代中,儿子有一半是正常(XBY)的,一半是红绿色盲(XbY),女儿中一半是致病基因携带者(XBXb),一半则完全正常(XBXB)。如果女性携带者(XBXb)与男性患者(XbY)结婚,后代中,女儿1/2可能发病,1/2可能为携带者,儿子中发病者和正常者各占1/2。

X连锁隐性遗传特点表现在:①男性患者远多于女性患者,系谱中的患者几乎都是男性;②男性患者的致病基因来自携带者母亲(新生突变除外);③由于交叉遗传,患者之间往往是兄弟、姨表兄弟、舅父与外甥关系,偶见外祖父与外孙关系。

Y连锁遗传病

Y连锁遗传病是由于Y染色体的微缺失导致,由于只有男性有Y染色体,所以该病只出现男传男现象,又称全男性遗传。该部分内容详见第四节。

线粒体病

线粒体病(mitochondrial disorders)由核基因缺陷或线粒体基因缺陷造成。因此这类疾病可有多种遗传模式,如母系遗传、孟德尔遗传,或者两者均有。

几乎人体内所有细胞的直接能量来源都是线粒体,因此,线粒体病可以说是一种导致多系统紊乱的疾病,它能损伤不止一种体细胞、组织或器官。由于线粒体病患者体内正常和病变线粒体的组成都不尽相同,所以其导致的症状也因人而异,即它对机体的影响不会一样。常见的线粒体病有:Kearns-Sayre综合征(KSS),进行性眼外肌麻痹(PEO),线粒体脑肌病、乳酸中毒以及卒中样发作(Melas,ME RRF),Leigh脑病和先天性乳酸酸中毒。

线粒体病的特点有:

  1. 线粒体病表型多样且可相互重叠。同样的mtDNA突变可以产生不同的表现型,不同的mtDNA突变可以产生相似的表现型。
  2. 除少数线粒体病仅影响单一器官外,绝大多数可影响多器官系统。线粒体呼吸链是有氧代谢必需的和最终的通路,因而往往那些依赖于有氧代谢的组织和器官如心、脑和肌肉最先受累,而且症状突出。
  3. 任何年龄都可发生线粒体病。一般来说,由nDNA异常所致者发病于幼年时期,由mtDNA异常所致者则发病于童年和成年以后。
  4. 许多患者表现为一系列临床症状,属于一类分散的临床征候群,其常见的临床表现包括眼睑下垂、外眼肌麻痹、运动不耐受、心肌病、感觉神经性耳聋、视神经萎缩、色素性视网膜病、糖尿病、痉挛或惊厥、痴呆、偏头痛、类卒中样发作、舞蹈症和痴呆等。
  5. 家系特点可符合母系遗传特点。

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