白细胞精子症:白细胞的意义、病因、诊断及治疗

精液中的细胞成分除精子外,还含有非精子细胞,如生精细胞(包括精子细胞、精母细胞和精原细胞)、白细胞和尿道的上皮细胞等“圆细胞”。一般认为,一份正常精液圆细胞数不应多于5×106/ml,同时白细胞数不应超过1×106/ml。如果白细胞数超过1×106/ml,且以中性粒细胞为主时,则称为白细胞精子症(leukocytospermia,leukospermia)或精液白细胞症,其在不育男性中发生率约为6.8%~32%。

白细胞精子症

男性生殖道组织及精液中白细胞的正常分布和意义

男性生殖道组织及精液中白细胞的正常分布

近年来,随着特异性抗淋巴细胞表面分化抗原单克隆抗体的发现和高敏感免疫组化技术的发展,许多学者对生殖道组织及精液中白细胞的分布进行研究,发现白细胞,特别是免疫活性细胞的分布存在差异,表现为分区分布的特征。

  1. 睾丸:Ritchie等发现睾丸组织中仅于生精小管的间质中有少量淋巴细胞,且几乎均为T淋巴细胞,其中T辅助/诱导(TH/I)和T抑制/细胞毒(TS/C)亚群的细胞各占一半。在睾丸网中,除T淋巴细胞外还可见到B淋巴细胞,呈滤泡样聚集于间质中,而T淋巴细胞则分布于上皮及间质内,且上皮内以TS/C细胞为主,间质和固有膜内则以TH/I细胞为主。Pollanen等研究表明睾丸间质中可见极少量淋巴细胞,主要是T淋巴细胞,无B淋巴细胞及NK细胞。但有丰富的单核/巨噬细胞,这些细胞也见于生精小管固有膜内,而不存在于生精小管腔内。ElDemiry等认为正常睾丸组织中无淋巴细胞,但生精小管间有大量的单核/巨噬细胞,睾丸网中存在T淋巴细胞,且以TS/C细胞为主。
  2. 附睾:正常附睾头、体和尾部均有淋巴细胞分布,且均为T淋巴细胞,与睾丸中分布类似,附睾上皮中以TS/C细胞为主,间质和固有膜内以TH/I为主。
  3. 输精管:阴囊部输精管上皮细胞之间和固有膜内可见T淋巴细胞,占上皮细胞25%,而且60%为TS/C细胞。
  4. 输精管壶腹和精囊:有少量T淋巴细胞,主要是TS/C细胞,位于上皮内。
  5. 前列腺:淋巴细胞位于上皮、管腔、管周结缔组织及管间结缔组织内,上皮中淋巴细胞几乎均为T淋巴细胞,以TS/C细胞为主,趋向于管壁基底膜部分布。间质内含丰富的T淋巴细胞和B淋巴细胞,其中T淋巴细胞以TH/I为主。
  6. 精液:Wolff等将精液中的白细胞百分比与外周血进行对比,发现主要差别在于:①精液中单核/巨噬细胞百分比达20%~30%,而外周血中仅占4%;②精液中淋巴细胞仅占4%,而外周血中占34%。粒细胞在精液中占50%~60%,在外周血中占62%。

男性生殖道组织及精液中白细胞正常分布的意义

精子具有抗原性,且男性生殖道中存在精子被吸收,但大多数男性不产生AsAb。限制抗体产生的机制尚不清楚。血睾屏障分隔抗原无疑非常重要,但血睾屏障并不完整,精子仍可通过血睾屏障与机体免疫系统接触,但正常情况下,男性生殖道并不产生AsAb,大量的研究表明男性生殖道中系统和局部的免疫调节机制可能抑制AsAb的产生,其中睾丸和附睾的白细胞起重要作用。如上所述,具有生育能力的正常男性精液中淋巴细胞以TS/C细胞为主,睾丸网、附睾、输精管、前列腺、精囊等组织的上皮和固有层亦以TS/C细胞为主,而TH/I细胞多分布在间质中。B淋巴细胞的分布多局限在前列腺间质中,在精液中也存在有B淋巴细胞。单核/巨噬细胞在精液和生殖道组织中均有不同程度的分布。免疫细胞在正常生育男性生殖道上皮内以TS/C细胞为主的这种特征性分布,构成一道免疫屏障,从而避免精子抗原的表达。另外,睾丸、附睾及精液中的巨噬细胞可通过吞噬精子使抗原迅速消失,而限制抗原的表达。

白细胞精子症的病因

白细胞精子症的确切原因尚不清楚,可能与下列因素有关:

  1. 感染:附属性腺感染,如前列腺炎、精囊炎等是精液中白细胞主要来源,但在一些亚临床感染的男性精液中也可以检测到一定数目的白细胞。但是,许多研究显示精液中白细胞增多与附属性腺感染之间并无直接关系。临床上不育患者绝大部分无附属性腺炎症的表现,仅是精液中白细胞增多,精液质量低下。
  2. 自身免疫:如自身免疫性睾丸炎。
  3. 其他疾病:如精索静脉曲张等;有流行病学调查显示,血吸虫疫区白细胞精子症发生率显著高于非疫区。
  4. 精液异常:还有学者认为白细胞精子症与精液中存在异常精子有关,即精液中白细胞的重要功能在于杀死、吞噬异常精子。
  5. 其他因素:包括吸烟、酗酒、接触刺激性有毒物质、经常热水浴等。

精液中白细胞及其产物对精液质量的影响及其机制

精液中白细胞及其产物对精液质量的影响

目前的研究显示精液中的白细胞及其产物对精液质量有不同的影响。

大多数研究表明精液中的白细胞及其产物可损害精子,影响精液质量,与男性不育有明显的相关性。对人精子及精液质量有害的白细胞产物有γ-干扰素、肿瘤坏死因子、淋巴因子、单核因子等。Wolff等研究表明精液中白细胞数目增多与许多精液参数(包括初级参数:射精量、精子浓度、活动率、运动速度;次级参数:精子总数、活动精子总数、活动指数等)的下降有关。体外试验证实与白细胞作用后的精子对金黄地鼠卵的穿透能力、受精能力均下降。

但也有研究得出相反的结论。Linson等对512例不育患者进行22个月的追踪研究,认为白细胞精子症不但与男性不育无关,而且有助于提高精子质量,某些种类的白细胞可增强精子的受精能力。如巨噬细胞数目与正常形态的精子数目呈正相关,因而推测精液中的巨噬细胞和一些中性粒细胞可“清除”不正常和变性的精子。一些研究还表明巨噬细胞数目与精子浓度呈正相关,因而推测巨噬细胞可能来源于附睾,而非附属性腺。El-Demiry等发现精液中白细胞与精子浓度、活动度以及精液细菌培养的阳性率无关。

精液中白细胞及其产物对精液质量影响的机制

大多数的研究表明白细胞精子症与男性不育有相关性。白细胞对精子的损害除与白细胞数目有关外,还可能与某些协同因素有关。

一、白细胞及其产物的直接作用

ROS作用:目前研究确认,白细胞精子症患者精液ROS产物是影响精液质量的重要因素。精液中的吞噬细胞在吞噬时,转移单电子的还原型辅酶Ⅱ氧化酶含量增加,可产生一系列ROS,ROS可使精子细胞膜发生脂质过氧化而损害精子膜,脂质过氧化过程中生成的ROS对酶和其他细胞成分造成损伤,脂质过氧化的分解产物对细胞及其成分也有毒性效应,最终导致精子ATP生产减少,活力下降,顶体膜受损,使顶体酶活性及顶体反应功能异常;而且ROS同时可损伤ROS敏感的DNA碱基,导致DNA断裂,尽管研究表明,精子DNA损伤不影响体外受精概率,但却可明显降低后续妊娠率;

直接吞噬作用:精液中的吞噬细胞,即巨噬细胞、粒细胞等主要作用是吞噬细菌及异物,但在AsAb存在的条件下,也可通过抗体的调理作用吞噬精子,使精子数目减少及活力下降;

细胞因子的作用:Makler采用电子显微镜观察到经白细胞产物γ-干扰素作用后的细胞膜结构,发现细胞功能框架结构异常,细胞的新陈代谢障碍,Torti观察到肿瘤坏死因子可通过抑制细胞蛋白的生物合成而破坏其功能和成熟,Shimoya等发现白细胞精子症的男性不育患者精液中白细胞介素-8(IL-8)明显升高,IL-8具有趋化因子的作用,可引起粒细胞聚集,对精子有损害作用;

蛋白酶:粒细胞含有大量的蛋白酶,包括过氧化物酶、弹性蛋白酶和胶原酶等,这些蛋白酶在杀伤细菌的同时,也会损伤精子;

白细胞的代谢产物作用:白细胞大量增殖时,其分泌的产物也随之增多,并密切地、长时间地与精子接触,干扰精子的新陈代谢、精子膜的物质交换,造成精子的直接损害,严重影响精子功能。

二、免疫细胞的作用

男性生殖道是免疫活性区域,免疫应答细胞如淋巴细胞、单核/巨噬细胞均存在于这一区域。大量的白细胞可刺激生殖道局部产生AsAb,可造成精子凝集,阻止精子运动。另外,生殖道中的白细胞大量增殖并被激活时,其分泌的产物如淋巴因子、单核因子等也随之增多,这些细胞因子也可明显干扰精子功能。

三、影响附属性腺功能

有人认为,由于严密的血睾屏障,白细胞的大量增殖并不能影响睾丸中精子的发生,精子数量的减少可能与白细胞增殖刺激附属性腺分泌增加成为精液稀释性少精;大量白细胞在附睾和前列腺上皮浸润,引起附属性腺功能障碍,影响精子在生殖道中的运行和成熟。Burkovsky等发现精囊可产生某些抗原物质保护精子。Conzales等发现白细胞精子症伴有精囊功能下降时,精子计数、活动精子百分率和精子活力明显下降,而精囊功能正常的白细胞精子症患者,其精液参数与非白细胞精子症患者相似。另外,伴有精囊功能降低的白细胞精子症患者AsAb的阳性率也升高,而精囊功能正常的白细胞精子症患者和非白细胞精子症患者AsAb阳性率无明显差别。因此认为只有在精囊功能同时受损时,精液中的白细胞才表现出对精子的损害。

检测精液中白细胞的方法

精液中的白细胞主要是粒细胞、淋巴细胞、单核/巨噬细胞,其中以多形核中性粒细胞为主,而且在白细胞总量明显增高的精液标本中,多形核中性粒细胞所占比例亦增多。检测精液中白细胞可采用下列方法:

一、精液直接镜检法:在光镜下直接计数精液涂片上圆形细胞的数目。因为未成熟的生精细胞也为圆形,难以与白细胞区分,所以准确性低。

二、Cytur试验(Cytur-Test):采用特制的Cytur-Test试纸检测。Riedel发现生精细胞不会引起Cytur-Test试纸呈蓝色反应,而白细胞精子症时试纸则呈清晰的蓝色。因而认为CyturTest可作为白细胞精子症的快速而有用的诊断方法。

三、常规精液染色法:常用的方法有Giemsa染色法、Gram染色法和改良的Papanicolaou染色法等,但还是难以区分未成熟生精细胞与白细胞。

四、过氧化物酶染色法:过氧化物酶染色法可准确检测精液中主要的白细胞,即多形核中性粒细胞的含量,该法操作技术简便。目前较常用的方法有:①正甲苯胺蓝过氧化物酶染色法;②联苯胺过氧化物酶染色法;③邻甲苯胺过氧化物酶染色法。其中正甲苯胺蓝过氧化物酶染色法是WHO推荐的标准检测方法之一。但由于过氧化物酶染色法依赖于内源性过氧化物酶,受细胞成熟度、涂片技术等因素影响,因此亦有一定误差。另外该法对淋巴细胞、单核/巨噬细胞难以检出。

五、免疫细胞化学:应用抗白细胞及其亚群的单克隆抗体检测精液中的白细胞总数及白细胞的亚群。该法是目前最可靠的方法,可鉴别各类白细胞亚群,但操作技术复杂,试剂昂贵。另外,因为其灵敏度高,所以阳性率也相应提高,故有人认为应用此法时应对诊断标准略作修改。

六、荧光原位杂交技术:崔英霞等采用染色体荧光原位杂交技术(FISH),对精液中常出现的细胞间期核进行观察,结果发现根据杂交信号的数目和位置,结合细胞核特有的形态,本法可以对精液中的有核细胞如初级精母细胞、次级精母细胞、精子细胞、精子及中性粒细胞等进行鉴别。

七、化学发光分析(chemiluminescence test):Leino和Virkkunen采用自动发光计测定生育和不育男性稀释精液由酵母聚糖诱导氨基苯二酰一肼(luminol)依赖的化学发光,采用常规的白细胞过氧化物酶染色法测定精液中白细胞数目,发现白细胞数目与发光反应之间有明显的正相关关系,因此认为化学发光分析法可作为常规诊断白细胞精子症的简便方法。

八、精浆中弹性蛋白酶(elastase)浓度测定:Wolf和Anderson等发现精液中白细胞数目与精浆中多形核白细胞弹性蛋白酶(PMN-elastase)水平之间有明显的正相关关系,因而提出以PMN-elastase高于1000g/L作为白细胞精子症的诊断标准。PMN-elastase水平可采用酶联免疫吸附分析法测定。

九、精浆中IL-8的水平测定:Shimoya等发现IL-8存在于正常生育男性精液中,但白细胞精子症的男性不育患者精液中IL-8明显升高,而且IL-8升高与PMN-elastase的升高之间有明显的正相关性,因而提出测定精液中IL-8的水平也可作为白细胞精子症的诊断方法之一。国内鲁严等的研究亦表明精浆IL-8是白细胞精子症诊断及疗效判断的良好指标。

十、精液中溶菌酶水平测定:黄邱朝等采用辣根过氧化酶标记M.Lysodeikticus的快速酶标记法测定精浆中的溶菌酶,认为精浆中溶菌酶含量升高,精液细菌培养阳性,且与白细胞总数二者之间呈正相关,因为溶菌酶主要来自嗜中性粒细胞和单核/巨噬细胞。

十一、流式细胞术:应用流式细胞术检测精液白细胞是简单、高效的方法,无需对精液样品进行复杂预处理,同时可准确地对精液中的白细胞亚型分类。

治疗

由于白细胞精子症的病因学不明,目前关于白细胞精子症的治疗尚处于探索之中,主要包括下列方法。

一、抗生素应用:Branigan等采用单纯的定期排精、单纯应用抗生素和抗生素治疗同时进行定期排精等三种治疗方法治疗患有前列腺炎的白细胞精子症患者,均取得一定的疗效,但以后者疗效最为满意。而Yanushpolsky等对41例患白细胞精子症的男性不育患者及其配偶采用强力霉素和复方新诺明进行前瞻性随机分组治疗2周,发现治疗组与未治疗组精液中白细胞并无变化。Erel等对无症状的白细胞精子症采用强力霉素和强力霉素加头孢三嗪治疗,发现精液中的白细胞数目均较安慰剂组明显降低,但难以达到正常水平,因此认为抗生素治疗价值值得怀疑。Skau等对12项应用广谱抗生素治疗白细胞精子症的研究进行了meta分析,结果显示强力霉素和甲氧苄啶联合使用磺胺甲基异唑,可以提高精液质量。

二、精液的体外处理:在人工授精时,为排除白细胞的干扰,应用密度梯度离心或上游法处理精液,可使白细胞与精子被有效地分离。另外,Sanchez等还报告玻璃纤维过滤(glass wool filtration)也能有效地去除白细胞精子症患者精液中的白细胞。

三、中医药:梁炳银和张琼芳采用调元清精饮与益元强精饮分期论治精液白细胞增多不育症37例,取得较好的临床效果。顾春生采用解毒益精汤和中西医治疗脓精症亦取得较好的疗效。

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