弱精症的病因、诊断及治疗方法

弱精子症(asthenospermia)是指射出精液中前向运动精子的百分率<32%,又称精子活力低下。精子的运动功能或运动能力的强弱直接关系到人类的生殖,只有正常作前向运动的精子才能确保精子抵达输卵管壶腹部与卵子结合形成受精卵。正常离体后的精子,在精液液化前,活动受限制,一旦精液液化,即刻表现出良好的运动能力,如果因某种因素影响精子的运动功能,特别是对前向运动的影响,这将使精子在最佳时间内无法游到卵子所在位置,受精亦不可能发生。此外,如果精子在阴道的时间太长,其酸性环境将使精子的存活时间缩短。据国内文献报道,因精子活力低下而导致的男性不育约占30%。

弱精症

精子的运动生理

精子运动功能的实现与精子结构紧密相关,只有结构正常的精子才具有良好的运动功能和受精能力。精子的结构在光镜下大体分为头尾两部分。精子的核位于头部,由染色质高度浓缩而成,内含遗传物质。精子尾部是精子的运动装置,决定精子的运动功能。正常成熟的精子均具有正常的尾部结构,大致分为4部分,从连接精子头部至精子尾部末端将尾部分为颈段、中段、主段和末段,每一段均有特殊的细胞器存在。精子运动沿精子尾部长轴波形传播,人精子在培养液中作前向运动的速度高达75~100μm/s,精子尾部摆动的频率大约为每秒14~16次。而精子在女性生殖道的运行速度为0.1~3mm/s。

精子尾部由几种严格按几何图形装备而成的不同细胞器所组成,精子运动的实现与这些尾部结构有关。对9+2的轴丝结构已有大量研究,精子尾部微管由一条相对分子质量为110 000的结构蛋白所组成,采用变性聚丙烯酰胺凝胶电泳发现该蛋白质是由两条相对分子质量为55 000的亚单位组成。在氨基酸组成上有不同的两条基本亚单位,分别为α微管蛋白和β微管蛋白。α微管蛋白和β微管蛋白数量上相等。一条α微管蛋白单体和另一条β微管蛋白单体结合形成一条110 000的二聚体。中央微管及双微管的A型亚微管和B型亚微管在稳定性上不同,溶解特性也明显不同。从不同的微管蛋白上获取到的α微管蛋白的氨基酸组成稍有差异,9+2的轴丝至少含有3种不同的微管类型。微丝中的微管实际上起各种辅助蛋白附着的支架作用,这些辅助蛋白在微丝运动中起作用。附着在每对微管的亚微管上的动力蛋白臂是一种能将ATP的化学能转变成机械运动的蛋白质,称为动力蛋白,是镁依赖性三磷酸腺苷酶。非均一性的动力蛋白可以迅速溶解成至少3条相对分子质量在400 000~500 000的多肽,两排动力蛋白臂形态各异,溶解度也不一样,精子运动需要有ATP和镁离子存在,以及适宜的离子强度和pH值等环境。如果将动力蛋白臂完全从双微管的A型亚微管上去掉,精子再度运动已不可能。然而,保留两排中一排动力蛋白臂,这些精子的尾部仍可产生正常的弯曲波,尾部摆动的频率只是两排动力蛋白臂存在时摆动频率的一半,提示精子的运动需要ATP酶动力蛋白,亚微管上的两个动力蛋白臂突向邻近双微管的B型亚微管,动力蛋白臂能跨越邻近两个双微管间的间距与B型亚微管发生连接。

精子在女性生殖道中的运行

性交射出的精液进入女性阴道后,由凝固状态转为液化状,精子可以离开精浆作前向运动,由于阴道是一个微酸环境,不利于精子久留,好在精浆呈碱性,可以缓冲偏酸的阴道环境。据观察射精1.5h后阴道无尾精子数目增加,一般精子只能在阴道内维持几个小时。精子离开阴道向输卵管方向运行须首先通过子宫颈,精子在射精后1.5~3min到达宫颈外口,2~11min通过宫颈管。然而宫颈黏液可能成为精子向子宫方向运行的屏障,只有活动力强的精子才能穿透宫颈黏液进入到子宫。宫颈黏液的理化性质随月经周期不同而不同,其受卵巢激素的调控,在月经前后,宫颈黏液较黏稠,不利于精子穿透,而在排卵期宫颈口开大变松变软,宫颈黏液稀薄,精子较易通过子宫颈,精子进入宫腔后继续向输卵管方向运行,在射精后15~45min,输卵管内精子数目最多达到300~500个。精子从阴道运行至输卵管除自身运动外,还有外力的作用,首先是子宫和输卵管平滑肌的收缩与舒张,造成腔内负压,将精子吸入宫腔内,输卵管壁肌层与子宫肌层相连,收缩的方式较子宫复杂,可以是局部性蠕动,有的则是节段性收缩,均能促进精子在输卵管内运行。其次,子宫内膜液和输卵管液除了为精子提供营养和能量外,输卵管液的主流方向是从子宫与输卵管交界处向腹腔方向流动,有利于精子从子宫进入输卵管,并推动精子在输卵管中的运行。此外,精液中的前列腺素刺激阴道、子宫肌引起收缩,亦有利于精子的上行。

病因

引起精子活力低下的病因较多。归纳起来主要有以下几类:

感染

附睾、输精管、精囊和前列腺等生殖道或生殖腺体的急慢性炎症都可降低精子的运动能力。感染对精子活力的影响可以是多方面的。微生物对精子的直接作用,如支原体可以吸附于精子的头部、中段及尾部,使精子作前向运动时,流体动力学阻力加大,运动速度减慢,影响精子活力及穿透卵细胞的能力。此外,支原体可造成部分精子膜缺损甚至膜结构破坏,影响精子的受精能力。大肠埃希菌可通过自身的受体与精子发生结合,降低精子活力;微生物可以通过产生或释放毒性物质对精子产生间接作用,支原体在生长过程中产生NH3对精子有直接毒性作用。大肠埃希菌可产生精子制动因子。感染造成精子活力下降还可以通过改变精浆pH值来达到,当pH值低于7或高于9时,精子活力下降明显。急性附属性腺炎症或附睾炎症患者,pH多偏碱,而慢性附属性腺炎症可使pH值低于7以下。此外,炎症引起的精液中白细胞增多,可以通过直接和间接的原因导致精子运动的下降。现在认为精液中的过高浓度的活性氧(ROS)影响精子的运动,直接损伤精子膜,抑制线粒体功能,降低精子的运动能力,妨碍精卵结合,损伤精子DNA结构。白细胞是精液中外源性ROS的主要来源。前列腺炎引起精子活力不足可能是多种因素综合的结果,除微生物、白细胞、pH值等因素外,还可能与锌的障碍有关。

精液液化异常

精液不液化或黏稠度高是引起男性不育的病因之一,其中很重要的因素可能是通过影响精子的运动能力而导致不育。精液不液化的精浆中可见到细长的纤维蛋白并相互间网织,使精子活动的空间减少,精子被牵制,同时还见到粗纤维被许多的细纤维连接成网络,这些可能是机械性限制精子前向运动的原因。本文作者曾对不液化精液标本体外单独使用尿激酶型纤溶酶原激活因子(uPA)时发现,当精液由不液化变为液化状态时,精子活力和前向运动能力明显提高,用糜蛋白酶也获得相同效果。我们进一步发现精液液化异常男性精浆和精子中uPA的含量及酶活性较正常男性低。

3.免疫因素

抗精子抗体(AsAb)可以从几个不同途径影响精子的受精功能。对精子的活力影响可能是AsAb与精子的尾部结合,精子的活力受到妨碍,运动能力下降,穿透能力变差,这已通过针对精子尾部存在抗精子抗体时,穿透宫颈黏液的能力明显下降而得到了证实。有学者用AsAb阳性血清和人精子接触,观察到一种所谓精子的“颤动现象”(shaking phenomenon),主要是精子的头部和整个尾部结合了抗精子抗体,精子的前向运动受抑制,但存活力无明显变化。

内分泌因素

内分泌激素除了对精子的发生和成熟有作用外,还影响精子的运动能力。Gonzales等人发现精浆中PRL与精子活动呈线性关系,提高精子对氧的摄取或通过cAMP系统影响精子活力,血清中雌激素水平升高时,降低精子的活力。精浆中睾酮过高可能抑制精子的运动。

Kartagener综合征

20世纪30年代初期卡氏最早发现一种病症,后来被其他学者证实是一种先天性纤毛结构缺乏,表现为体内的各纤毛细胞的纤毛不能运动,主要是外周微管的纤毛动力蛋白臂(dynein arms)缺如。有这一综合征的患者除了精子不能运动外,还可能从病史中追问到慢性呼吸道感染的疾患。

染色体异常

常染色体和性染色体异常除影响精子数目外,还影响到精子的活力和前向运动能力。已知与精子运动有关的超微结构装置可以因遗传因素的原因而出现精子尾部结构异常,例如:缺乏内支臂或外支臂或二臂均无。也可以是缺乏中央连接和中央复合结构,因为中央微管与放射辐间的相互作用可以调节外侧微管的滑行,当这一结构异常,精子会出现运动障碍。

精索静脉曲张

精索静脉曲张可通过多种途径导致男性不育,他不仅仅对精子的发生造成影响,还会造成精子活力下降。其机制可能是由于曲张静脉的血液滞留、微循环障碍、营养供应缺乏和氧分压降低、能量生成不足和内分泌功能障碍引起。此外,也可能是因为精索静脉曲张导致自身免疫如AsAb的产生和支原体的感染,间接引起精子活力下降。

离子通道病

精子运动与精子中离子通道的关系近年来受到学者关注,离子通道在配子信号传导中发挥关键作用,参与精子的运动、获能和受精。精子中的离子通道有阳离子通道和阴离子通道,阳离子通道中钙离子通道研究较多,当精子离子通道因先天或后天因素而出现功能障碍时,将会导致精子运动功能和受精能力下降。CatSper1(cation channel of sperm)为精子特异性阳离子通道,是特异性表达于睾丸和精子中的钙离子通道,主要分布在精子尾部,李红钢等发现用抗CatSper1IgG对精子前向运动有抑制作用,在同一份精液标本中高、低活力精子CatSper1蛋白的表达差异显著,提示CatSper1与精子前向运动有关。Avidan等偶然发现1例先天性红细胞生成不良性贫血的法国患者,家庭中兄弟三人均伴发有弱畸精子症(asthenoteratozoospermia),结果表明患者的表型是由于先天性红细胞生成不良性贫血基因和与之相邻的CatSper2基因共同缺失所致。这些研究表明精子中CatSper家族成员表达的异常可能是一种离子通道病。

除钙离子通道外,精子中EnaC(epithelial Na+channel)上皮细胞钠离子通道也参与精子运动,EnaC广泛分布于肾脏、结肠、肺、大脑、卵巢、睾丸和胰腺等组织,其生理功能就是跨越紧密连接上皮单向转运钠离子。构成EnaC的亚基有α、β、γ和δ,其中α和δ直接参与通道空隙的形成,而α2βγ是广泛分布的EnaC组成方式。孔祥斌等发现ENaC-α分布于精子尾部中段,推测ENaC-α亚基构成的ENaC很可能参与精子活力的调节,EnaC家族在精子发生和活力调控中所起的作用,目前所知甚少。孔祥斌等使用EnaC特异性抑制剂EIPA,间接观测EnaC活性对精子活力的影响。发现在获能的孵育环境下,EnaC抑制剂EIPA可以提高精子的活力。无论正常人精子还是弱精子组,实验组精子活力均高于对照组。因此EnaC的异常亦影响精子的运动。

其他因素

  1. 微量元素:精浆中锌、铜、镁与精液质量有关,精浆锌含量是血浆含量的100倍以上,精子活力低下患者的精浆中锌、铁、镁的含量显著低于活力正常的健康男性。锌可延缓细胞膜的脂质氧化,维持细胞结构的稳定性和通透性,从而确保精子的良好活力。微量元素镉含量高时,可导致精子活力降低,镉可直接抑制精子的氧化酶及运动器官,不育男性精液中镉含量明显高于生育男性。
  2. 与精子运动有关的酶类缺乏或酶(例如uPA,磷酸肌酸激酶等)活性降低;维生素类缺乏,例如辅酶Q10的缺乏等;
  3. 从事高温作业如厨师、锅炉工,从事放射职业和接触化学毒物者,都可引起精子活力降低。
  4. 吸烟、饮酒以及药物因素:烟草中的尼古丁等通过对精子的直接和间接损伤而影响精子活力;长期嗜酒者可以直接和间接影响精子的运动能力;此外,某些药物影响精子活力,如抗癌药、抗风湿药等。

还有一些查不出病因的精子活力低下者,称之为特发性弱精子症。

诊断

弱精子症主要根据精液常规分析、病史询问和进一步实验室检查做出诊断。禁欲2~7d,精液常规分析至少2次或以上提示前向运动的精子<32%,其他参数正常或基本正常者可诊断为弱精子症。如需连续2次以上采集标本,要注意每次采集标本禁欲的天数应尽可能一致。

治疗

一般治疗

禁烟、酒及少吃刺激性食物,不要过度疲劳。

  1. 多维元素片:含多种微量元素,特别是锌、硒。每次1片,每日1次即可
  2. ATP:ATP参与精子的新陈代谢,为精子的运动直接提供能量。可选用口服制剂,每片20mg,每次2片,每日3次。
  3. 维生素E:0.1g,每次1片,每日1次。
  4. 钙制剂。
  5. 复方精氨酸。
  6. 辅酶Q10。

病因治疗

抗菌消炎药:精液分析时,当WBC>1个/HPF提示可能存在生殖道感染,应该考虑给予抗生素治疗以消除精液中的白细胞。有条件者可根据细菌培养和药敏试验选用抗菌消炎药,支原体或沙眼衣原体感染者可选用其中一种抗生素,如美满霉素、四环素、阿奇霉素、强力霉素或红霉素,淋病奈瑟菌感染可选用头孢三嗪等先锋类抗生素。支原体和沙眼衣原体感染,用药时间以10~14d为宜,要求夫妻俩同时服药,服药期间禁房事。生殖道或生殖腺慢性炎症,使用复方新诺明合并喹诺酮类抗菌药,连续用药2周后精液分析,精子活力和前向运动能力常有明显提高。由于某些抗生素在杀菌的同时,对精子活力也造成影响,特别是剂量较大,联合用药,疗程较长地使用抗生素,停药后较短时间内,精子活力并不见增加,有时较用药前差,此外精子畸形也增加。

伴有精液液化不良者可用大剂量维生素C,每次0.6~1g,1日3次,连续用药2周;糜蛋白酶5mg,每日1次,肌内注射,连续用2周;同时可服用知柏地黄丸。

抗精子抗体阳性者,使用免疫抑制剂,如地塞米松或强的松用递减法给药。

激素疗法

对于生殖激素正常或低于正常者可分别选用

hCG:每次2000U,1周3次,肌内注射,连续用1~2个月。

十一酸睾酮:十一酸睾酮胶丸,每次40mg,每日2次,口服1~3个月;十一酸睾酮针剂:每次250mg,1个月1~2次,肌内注射连续用1~2个月。

辅助生育技术

精子优化:采用上游或梯度离心法,挑选出运动能力好的精子,做宫腔内人工授精(intra-uterus insemination,IUI)或供其他助孕技术用,在女方排卵期,采用B超监测排卵,在卵泡>1.8cm时注射hCG 10 000IU,36h后进行IUI。

IUI:将优化处理过的精子,用导管吸取0.2~0.3ml,通过宫颈,将精子推入宫腔内。操作时避免损伤子宫内膜。手术后,要求患者抬高臀部,平卧1h,同时用3d消炎药。可用7d黄体酮注射液,也可用hCG 1000~1500IU隔日肌内注射,直至尿hCG阳性。

体外人工授精-胚胎移植(IVF-ET):对精子活率在30%以上的不育男性,经药物治疗2~3周期无效,或经IUI 3个周期失败,可考虑做IVF-ET。

ICSI:对于精子活动力极差的不育男性,虽经常规IVF-ET治疗仍未解决生育时,可选用该法。这是解决精液质量极差的弱精子症患者较好的治疗手段。

左卡尼汀

左卡尼汀又名左旋肉碱,其在附睾中水平为血清的2000倍。左卡尼汀在启动精子运动、促进精子成熟和提高精子受精能力方面具有重要作用。国内外研究表明,左卡尼汀在治疗弱精子症方面具有良好疗效,同时也是目前为数不多的经循证医学证实可用于男性不育的治疗药物。左卡尼汀口服液用法为:每次1支(含左卡尼汀1g),1日2~3次,1个月为1个疗程,共3个月。

uPA

一次10 000U,每日1次,静脉注射,连续用药10~14d为一疗程,对部分弱精子症患者疗效满意。

此外还有胰缓激肽释放酶:1次60U,1日3次。中医治疗,可选用右归丸、龟龄集和五子衍宗丸等中成药进行治疗。

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