内分泌异常性不育的治疗

内分泌异常性不育的治疗旨在纠正存在的内分泌紊乱,以改善或恢复生精功能。治疗方法应根据不育症的病因、患者的生殖激素水平和精液质量等指标来选择。多数疾病的治疗是非常困难和复杂的,甚至某些疾病如丧失生精功能的原发性性功能低下症等,目前尚无有效的治疗方法。

去除病因

某些病因去除后或许可达到生育的目的,如隐睾应尽早治疗,因服用药物引起者停止有关药物的摄入,酒精性肝硬化者停止酒精的摄入,垂体肿瘤患者行肿瘤切除或局部放疗等。甲状腺、肾上腺和糖尿病等疾病应采取相应的方法治疗。

高催乳素血症目前使用的药物主要是溴隐亭(bromocriptinum),他是一种麦角碱衍生物,是多巴胺受体激动剂,能使中枢神经介质多巴胺分泌增加。多巴胺作用于丘脑下部,与其受体相结合,使PRL抑制因子释放增加,可明显抑制PRL的释放,使血浆PRL水平下降。开始每晚服用1.25~2.5mg,2~3d后增加至2.5mg,每日2次,多数每日达到7.5mg剂量即有效,有时需增至每日10mg。溴隐亭不仅可使血PRL降至正常,使血睾酮水平升高,继而改善性功能和生精功能,而且可使垂体催乳素瘤体积缩小。

激素治疗

正常情况下,下丘脑分泌LHRH,LHRH可脉冲式刺激垂体前叶分泌LH和FSH。LH作用于睾丸间质细胞,促进其合成和分泌睾酮,睾酮扩散入生精小管,供精子生成需要。FSH能增强LH的这种作用。FSH主要作用于睾丸生精小管,促进精子的生成。另外,FSH还可刺激支持细胞,使之产生雄激素结合蛋白(ABP),ABP可使发育的各级生精细胞获得必需浓度的雄激素。可见精子的发育和成熟需要LHRH、LH、FSH和睾酮的共同作用。因此,如因下丘脑-垂体-睾丸轴功能低下而出现生精功能障碍时,可应用相应的激素或其类似物进行治疗。

LHRH及LHRH类似物

一、LHRH

天然的LHRH为10肽,于1971年由Schalley等首先从猪下丘脑中分离出来。由于其生物半衰期极短(仅4~5min),不能在体内维持持久的浓度,作为治疗用药时必须在一天内反复多次给予。加之其含量甚微,提取困难,价格昂贵,限制该药的广泛应用。使用的剂量及疗程各家报告不一。

二、LHRH类似物

目前已人工合成数千种LHRH类似物(LHRH-analog,LHRH-A),LHRH-A与天然LHRH的区别在于用一个右旋氨基酸取代第6位氨基酸,乙酰胺取代第10位N端甘氨酸。LHRH-A半衰期长,与垂体的亲和力强,LH的释放量可比正常情况增加15~20倍。治疗适应证同上。如Kallmann综合征和特发性促性腺功能减退性性腺功能低下症患者可进行脉冲式LHRH-A治疗(人工下丘脑),该法借助于一便携式输液泵,定时定量地将外源性LHRH-A脉冲式输入体内,一次脉冲剂量为25ng/kg,每2h释放一次脉冲。治疗后血LH和FSH水平逐渐升高,睾酮水平可达正常,生精功能亦可恢复正常,但往往需要一年的时间。

尽管LHRH-A具有提高体内LH和FSH水平的作用,但许多学者认为LHRH-A对提高精子质量的效果尚未清楚见到。已用于临床的有下列剂型:滴鼻制剂Nafarelin和Buserelin等;肌内注射制剂D6色氨酸LHRH等;皮下注射制剂Leuprolide(Lupron)和Buserelin等,以及皮下注射的长效制剂Zoladex(ICI118630)等。

人促性腺激素药物

一、hCG

hCG是一种含有30%糖类的糖蛋白激素,主要具有LH样作用。注射后可直接刺激睾丸间质细胞分泌睾酮,促进睾丸生精小管的生精上皮发育和成熟。hCG的生物半衰期约30h,其适应证主要是促性腺功能减退性性腺功能低下症,还可用于特发性男性不育症、肾衰引起的男性不育症和精索静脉曲张结扎术后等。文献报告的剂量和疗程不尽一致。

二、hMG

hMG也是一种糖蛋白激素,但主要具有FSH样作用,其适应证同hCG,另对选择性FSH缺陷症有一定疗效。一般为每次肌内注射50~100IU,每周2次,连用数周至数月不等。单独应用者较为少见,常与hCG合用。

三、hCG和hMG联合应用

目前多数学者主张hCG和hMG联合应用,特别是在青春期前发生的促性腺功能减退性性腺功能低下症。联合应用时可以协同作用,提高LH刺激间质细胞产生睾酮以及FSH刺激生精小管生精功能的效果。一般先每周肌内注射hCG 4000~5000IU,4~6周后再加用hMG 150IU,每周3次肌内注射,要达到生精功能的良好恢复约需3~18个月,再停用hMG,改用hCG维持。

雄激素类药物

一、雄激素替代治疗

对于某些原发性性腺功能减退症如Klinefelter综合征、先天性或获得性双侧睾丸缺失等可用雄激素替代治疗,主要是促进男性化发育及获得性功能,但达到生育的目的是很困难的。可采用丙酸睾酮肌内注射,长效睾酮制剂肌内注射、皮下埋藏或睾丸假体、口服十一酸睾酮胶丸等。十一酸睾酮胶丸为脂溶性的天然睾酮,口服后主要与类脂质一起经淋巴系统吸收,可以避开肝脏的减活作用。剂量应根据每个患者的反应情况加以调整,通常起始量为每日120~160mg,2~3周后用维持量每日40~120mg,无明显不良反应。

二、睾酮反跳疗法

补充外源性睾酮对因内源性睾酮缺乏引起的少精子症或无精子症并无直接疗效。但有些学者报告应用睾酮反跳疗法(testosterone rebound therapy)治疗某些少精子症有一定疗效。其方法是给予大剂量的外源性雄激素,通过内分泌反馈作用,迅速抑制脑垂体促性腺激素的释放,使睾丸生精功能暂时性停止,以致造成无精子或严重少精子状态。停药6个月内,脑垂体可大量释放出储存的促性腺激素,使睾丸生精功能得以恢复。由于是短时期内促性腺激素的骤然增加,刺激睾丸生精功能格外显著,所以精子计数明显增加,并可超过治疗前水平。

但这种反跳现象是暂时的,精子数可在数月内降至治疗前水平。如果掌握好这个反跳时机,常可使女方怀孕生育。用作睾酮反跳疗法的常用药物有丙酸睾酮、庚酸睾酮和环戊丙酸睾酮等。常用剂量为:丙酸睾酮50mg,隔日肌内注射1次,共1~3月;庚酸睾酮200~250mg,每1~2周肌内注射1次,共6~8周;环戊丙酸睾酮200mg,每周肌内注射1次,共12周。用于睾酮反跳疗法的药物剂量大,疗程长,应注意药物不良反应。

抗雌激素类药物

一、枸橼酸克罗米芬

克罗米芬(clomiphene citrate)是一种人工合成的非类固醇雌激素——三对甲氧苯基氯乙烯(chlorotrianisene,TACE)类似物,TACE的结构又与己烯雌酚很相似,药用形式为枸橼酸盐。克罗米芬含有顺式和反式两种旋光异构体,顺式具有抗雌激素作用,反式保留部分雌激素特性。其作用机制被认为主要是与雌激素竞争下丘脑细胞胞质内的雌激素受体,占据了正常由内源性雌激素结合位点,因而造成雌激素不足的错觉,因此下丘脑释放GnRH,GnRH作用于垂体,使LH和FSH的分泌增加,促进精子发生。可用于治疗选择性FSH缺陷症、特发性不育症和精索静脉曲张手术后生精功能又未见恢复者等。

克罗米芬主要有两种用法。一种是连续法,即每日口服50mg,连服3个月,如果有效可继续服用。另一种是循环法,即每日口服25mg,连服25d,休息5d为一疗程,一般需连用6个疗程或更长。克罗米芬每日口服25~50mg的剂量,一般无明显的不良反应,少数患者用药久后会出现轻度抑郁、视力减退、恶心、眩晕、过敏性皮炎和脱发等,但停药后会逐渐消失。

二、他莫昔芬

他莫昔芬(tamoxifen)的化学结构和作用机制与枸橼酸克罗米芬相似,但其雌激素作用远比枸橼酸克罗米芬作用弱,因此他更适合于治疗男性不育症。主要用于精子浓度低于15×106/ml以及血FSH水平降低的少精子症治疗。治疗后可使精子计数升高,血LH和FSH水平上升,但精子的活力和形态并无影响。

他莫昔芬的常用剂量为每日口服20mg,至少要连服6个月,如果精液质量有改善,治疗还可持续到2年。否则,不必再继续治疗。他莫昔芬的不良反应比克罗米芬更少,仅见少数患者有毛发增多和睾丸容积增加的倾向,停药后会消失。

芳香化酶抑制剂

睾内酯(testolactone)是内源性芳香化酶抑制剂,能抑制雄激素转化为雌激素,使患者血E2和雌酮水平迅速下降,睾酮水平显著升高。临床上主要用于特发性不育症的治疗。睾内酯增强生精功能的机制不详,患者血LH和FSH不升高,显然不是通过促进LH和FSH分泌而发挥作用的。

辅助生殖技术应用

对无法治愈的不育患者,女方生育力正常,夫妇双方均自愿接受供者精液人工授精时,则可采用供者精液人工授精治疗。此外,对某些严重少精子症或精液质量差者,可应用其他辅助生殖技术如卵细胞胞质内精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)等方法治疗。

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