泌乳素:下丘脑调节、主要影响

泌乳素(prolactin)是一个190~200个氨基酸的多肽激素,分子量为25kD。在垂体和血液中存在不同分子大小得多种结构,但这些不同分子大小的泌乳素可能都是同一基因翻译后不同处理的产物。泌乳素细胞均匀地分布在腺垂体,现在已有4种不同的分泌泌乳素的细胞被发现,泌乳素以分泌颗粒形式储存于细胞中,呈脉冲式分泌。

泌乳素分泌的下丘脑调节

泌乳素抑制因子

多巴胺是最重要的泌乳素抑制因子(prolactin inhibitory factor,PIF)。它们分布在弓状核的神经元中,这些神经元和轴突投射到正中隆起外层的中间和侧面栅栏区的门脉毛细血管。从正中隆起多巴胺系统末梢分泌入血的多巴胺被运至含有多巴胺受体的泌乳素细胞。胺类及其激动剂,如溴隐亭,能抑制泌乳素的分泌,而其拮抗剂则能通过泌乳素细胞表面的多巴胺受体促进泌乳素的分泌。与受体结合后多巴胺进入细胞,使分泌颗粒中的泌乳素脂质发生降解,因而减少激素的释放。

氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)也能抑制泌乳素的分泌,含有GABA的弓状核神经元也投射到正中隆起的毛细血管中,实际上在很多情况下,GABA和多巴胺共同存在于同一个弓状核神经元中。此外,与GnRH有关的肽-GAP也能抑制泌乳素的分泌。GAP可在正中隆起的GnRH神经末梢中发现,并且可能从那里释放出来。

泌乳素释放因子

有许多激素能促进泌乳素的释放。下丘脑促甲状腺素释放激素(TRH)能明显刺激泌乳素的释放,TRH受体位于泌乳素细胞上,但是TRH调节泌乳素释放的生理意义目前还不清楚。

一、肠血管活性多肽

肠血管活性多肽(vasoactive intestinal polypeptide,VIP)。VIP是促进泌乳素释放的强有力的释放剂,其受体也分布在泌乳素细胞上。并且泌乳素细胞对VIP敏感性升高与正中隆起分泌的多巴胺减少有关。虽然门静脉中可发现VIP,但是在正常男性和非泌乳期的女性的脑部神经元中VIP含量非常低。哺乳期的雌性大鼠,可在室旁核小细胞群中发现有VIP神经元,并可在正中隆起的外层中发现丰富的VIP神经元的神经末梢。并且在这时期,VIP的mRNA数量也增加。这些现象表明VIP可能是在泌乳素高分泌期特别重要的泌乳素释放因子。

二、雌激素(estrogen)

雌激素能引起高泌乳素血症,它可能是降低泌乳素细胞对多巴胺的敏感性和增加TRH受体的数量有关。长期给予雌激素增加垂体泌乳素DNA和mRNA的合成而引起继发性增生,泌乳素分泌增加。因此泌乳素对雌激素的反应是缓慢的,并且与VIP、TRH作用方式不同。

除了受激素调节外,泌乳素的分泌在一天之间都有波动,在夜间睡眠时血浆浓度最高;睡眠转为觉醒能引起泌乳素分泌成为白昼节律。这表明泌乳素分泌是睡眠促动而非光促动。在一个正常睡眠觉醒周期中,泌乳素在睡眠开始1~1.5小时后开始分泌增加,表现在其脉冲幅度的逐渐增大。在随后的睡眠期血浆浓度升高,在醒前不久浓度开始降低,在早上10:00和中午12:00浓度最低。此外,泌乳素也是人体内最主要的应激激素,任何应激因素或状态均可引起PRL急骤升高。

三、泌乳素分泌的反馈调节

从(丘脑)结节-漏斗部多巴胺(tubero-infundibular dopamine,TIDA)神经元释放进入门脉毛细血管的多巴胺是泌乳素分泌的主要调节因素,而多巴胺本身又调节TIDA神经元的活性。血中泌乳素浓度的升高能引起正中隆起的TIDA神经元末梢多巴胺的释放,从而导致泌乳素的下降。多巴胺的释放能引起酪氨酸羟化酶活性升高,此酶能限制神经元内多巴胺合成的速度。这成为下丘脑TIDA神经元活性短环反馈(short-loop-feedback)调节。

泌乳素在男性生殖中的功能

泌乳素在乳房外的功能很多,除了与卵巢激素、肾上腺激素和促性腺激素相协调外,泌乳素还能影响多个组织系统功能。

以往人们对PRL与男性生殖的关系或其对多种组织系统有广泛作用的认识比较模糊不清。只是一般认为泌乳素的作用是增加LH受体的数量,使LH作用于Leydig细胞发挥促激素生成作用,睾丸中泌乳素受体只局限于间质组织。同样泌乳素能在前列腺中增加雄激素的吸收和5α-还原酶的活性。泌乳素能促进睾酮在精囊腺中的作用,而睾酮则能维持泌乳素受体在精囊腺中的数量等。

研究发现PRL受体在大鼠和羊睾丸中的Sertoli细胞、leydig细胞和生精细胞(粗线期精母细胞、圆形和长形精子细胞)中均有表达,而且其转录产物有两种形式:短型和长型,其分子量分别为39kD和101kD,且每种类型都有很大的异质性,如表达于Leydig细胞和生精细胞中的RNA转录物的分子量波动于3.6、11.2、12.6和14.1之间,这些表达产物受PRL本身的调节,给PRL后翻译成不同的蛋白质:Jak 2、Stat 1和Stat 5。给100ng/ml 羊PRL后,前两种蛋白于10分钟内出现磷酸化,而Stat 5在30分钟内磷酸化。在不同光照的条件下,对完整羊和下丘脑垂体功能障碍(hypothalamic pituitary dysfunction,HPD)羊的PRL受体在生精细胞中的表达的研究发现,HPD羊Leydig细胞和生精细胞中PRL受体表达停滞,在生精细胞(主要在粗线期精母细胞中)表达停滞。这些结果提示PRL可能在睾丸甾体激素生成和精子发生中起重要调节作用。

泌乳素的临床意义

男性血浆泌乳素浓度病理性升高往往引起性功能障碍和生育力下降,抑制GnRH的释放和引起血液中睾酮浓度降低。在这种情况下,泌乳素对生殖功能具有重要作用。引起男性高泌乳素血症的原因可能是广泛用于治疗精神病的多巴胺受体阻断药或某些病理情况,如垂体肿瘤-泌乳素细胞肿瘤都可引起此综合征。应用多巴胺激动剂如溴隐亭是治疗高泌乳素血症有效和简单的方法,多巴胺激动剂能迅速降低血浆泌乳素浓度。

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