胎儿内分泌系统的发育与成熟

妊娠8~10周时,胎儿垂体已可合成和分泌GH,胎儿脐血的GH浓度为1~4 nmol/L(妊娠早期)及6nmol/L(妊娠中期),继而逐渐下降。分娩时约1.5nmol/L。在胚胎发育过程中,胎盘也产生多量的胎盘GH,其结构与垂体GH有13个氨基酸的差异,但其促生长作用更强而促泌乳作用很弱,且胎盘GH分泌无脉冲节律性。妊娠25~30周以前的PRL分泌量很低,近分娩时开始明显升高,平均达11nmol/L。胎儿组织中的IGF-2明显高于IGF-1,两种生长因子均在妊娠中期明显增加,至分娩前达到高峰(胎儿血浆IGF-2可达37nmol/L,IGF-1可达15nmol/L),但出生后即迅速下降(图A)。胎儿垂体中叶含有高浓度的α-MSH和ACTH样垂体中叶肽(CLIP),CLIP可能是胎儿肾上腺发育的刺激物,而α-MSH与胎儿的生长发育有密切关系。

 胎儿激素的血浓度变化

胎儿激素的血浓度变化

注:(A):生长激素/泌乳素-胰岛素样生长因子轴(GH/PRL-IGFs轴);(B):下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴);(C):下丘脑垂体甲状腺轴(HPT轴);(D):下丘脑垂体性腺轴(HPG轴)。IGF:胰岛素样生长因子;hPL:胎盘泌乳素;GH:生长激素;PRL:泌乳素;ACTH:促肾上腺皮质素;TSH:促甲状腺素;T:睾酮;E2:雌二醇;hCG:绒毛膜促性腺激素;LH:黄体生成素;DHEAS:脱氢异雄酮硫酸酯。

妊娠后3~4周即可检出胎儿的HPA轴功能活动(图B)。6~8周时,肾上腺皮质细胞已形成内外带轮廓,到分娩时皮质重量约8g。肾上腺皮质可合成肾上腺皮质激素生成所需的五种主要酶,其中3β-HSD的活性很低而类固醇转硫酶的活性很高,使肾上腺皮质的主要类固醇产物为DHEA、DHEAS、孕烯醇酮硫酸盐、Δ5-3β-羟类固醇和少量的Δ5-3β酮类固醇(如皮质醇和醛固酮)。

胎儿所需的T3/T4主要由母体提供

妊娠第16~17天即可辨认出原始甲状腺组织,妊娠70天时可见甲状腺胶质物质。12周时,甲状腺重约80mg,分娩时达1~2g,但胎儿发育所需的T3和T4主要由母体提供。胎儿血TSH随妊娠发展逐渐升高。分娩时,T4、TSH和T3均出现浓度高峰,T3于出生后仍维持分娩时的较高水平,T4降至分娩前水平。rT3的合成和分泌与T4相反,于妊娠20周左右达到高峰,以后逐渐下降,出生后再进一步下降(图C)。

AVP参与应激反应

神经垂体主要分泌精氨酸加压素(AVP即ADH)和缩宫素(OT)。缩宫素原在C端裂解后,依次生成OT-GKR、OTGK、OT-G和OT;精氨酸加压素原在C端裂解后则依次生成AVP-G和AVP。胎儿AVP主要作为一种应激(如缺氧和出血等)激素而释放,参与应激反应。妊娠时血浆渗透压较非妊娠时低10mOsm/L,并一直以较低的渗透压维持到分娩前。因此,孕妇渴感中枢兴奋阈值下降,饮水较多,体液稀释,血容量增加。另一方面,妊娠时由于胎盘产生的AVP酶活性增加导致AVP的代谢清除率增加约4倍。因此,出现妊娠后期的 “一过性尿崩症”。此外,妊娠期的渗透压调节变化还与hCG和松弛素(relaxin)增多有关。

嗜铬组织退化不良形成增生性结节或嗜铬细胞瘤

妊娠6~7周时可辨认出交感神经链,12周时副神经节遍布腹部和盆腔神经丛,其中最大的Zucktrkandl器可达10~15mm,分娩时逐渐变小,出生后2~3年内消退。这些嗜铬组织主要分泌去甲肾上腺素,如退化不良,形成增生结节或肿瘤可引起嗜铬细胞瘤。

1,25-(OH)2D与PTHrP促进胎儿骨发育和骨代谢

胎儿血中PTH浓度甚低而CT浓度较高,此与胎儿血清中游离钙水平较高有关。25-(OH)D和1,25-(OH)2D可透过胎盘,而胎盘又可合成和分泌高浓度的PTHrP,促进胎儿骨的发育和代谢。C端PTHrP107~111具有抑制破骨细胞活性的作用,PTHrP1~84及PTHrP1~141可刺激胎盘Ca2+的转运以及肾脏1,25-(OH)2D的生成。

中枢神经调节胎儿胰岛发育

妊娠第4周可辨认出胰腺组织,8~9周时可检出胰岛α细胞和β细胞,8~10周时可测到胰岛素、胰高血糖素、生长抑素和胰多肽(PP)。胚胎早期的α细胞多于β细胞,以后β细胞相对增多,至分娩时α细胞与β细胞的比例约为1∶1。胰腺的胰岛素含量于7~10周时<3.6pmol/g组织(0.5U/g),至16~25周时达到30pmol/g(4U/g),分娩时平均为93pmol/g(13U/ g),成人胰腺的胰岛素含量约14pmol/g(2U/g)。胎儿胰岛分泌的胰岛素量小,受亮氨酸、精氨酸、磺脲类化合物以及氯化钾的调节(兴奋)。GH促进胰岛素基因表达,无脑儿的胰岛β细胞对糖无反应,即使在高糖刺激下,也不发生β细胞增生症,提示胎儿的β细胞功能具有中枢神经调节依赖性,但具体机制不明。

妊娠中期,胰腺α细胞分泌的胰高血糖素约为6μg/g组织(成人为2μg/g),所以胎儿胰腺的胰高血糖素分泌量相对较多,高血糖对胎儿胰岛α细胞的抑制作用也较成年人弱。丙氨酸和儿茶酚胺可促进胎儿胰高血糖素分泌,这说明胎儿内分泌胰腺的调节功能为非成熟型,其原因是胎儿的血糖主要受母体血糖的影响,其次也与胰岛细胞的cAMP生成与降解的调节系统未成熟有关。

胎儿体内的葡萄糖由胎盘借易化扩散供给,胎儿本身的肝糖异生和葡萄糖生成机制尚未完善,胎儿组织的糖原贮存与利用主要受糖皮质激素、PL和胰岛素的调节。胎儿组织的胰岛素受体密度高于成人组织,而且不受血胰岛素水平的降调节;而肝组织的胰高血糖素受体数低于成年人,故肝组织对胰高血糖素的抗胰岛素作用有抵抗,因此保证了胎儿体内不发生低血糖,有利于胎儿的生长发育。

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