AVP分泌过多导致抗利尿激素不适当分泌

抗利尿激素(AVP,ADH)分泌不适当综合征(syndrome of inappropriate AVP secretion,SIAVP)又称Schwartz-Bartter综合征,是由于AVP过量分泌导致体内水分潴留、稀释性低钠血症、尿钠与尿渗透压升高的临床综合征。SIAVP的起病隐匿,多继发于呼吸系统肿瘤或炎症。多种肺部肿瘤可异源性分泌AVP,以小细胞型肺癌相对多见。肺组织内散在分布着特殊类型的神经-内分泌细胞,它们起源于胚胎期前肠膨出部的外胚层,与肠道上皮的嗜银细胞(kutchitsky细胞,K细胞)相似。

AVP不适当分泌(inappropriate secretion)的特点是:①低渗刺激时,AVP的分泌导致了低钠血症。②绝大多数情况下的血AVP正常,但对渗透压来说已是相对性增高。③随机性AVP高分泌。④基础AVP分泌“不适当”,但对增高的渗透压的改变反应正常。⑤渗透压感受器的敏感性重调,使低渗可刺激VP的分泌。⑥血AVP降低或测不到,导致低钠血症的原因不在AVP,但具体因素不明。容量扩张,肾小球滤过率增加,肾素与醛固酮分泌受抑,尿钠排泄增加;容量扩张时,心房利钠素分泌增加,促使尿钠排泄增加,钠代谢处于负平衡状态,低钠血症与血浆低渗状态加重。AVP使肾远端小管和集合管水通道开放,水顺渗透梯度进入肾间质,水重吸收增加,由此导致自由水清除率不适当地降低,尿钠排泄量不适当地增加,尿渗透压亦不适当地增加,导致稀释性低钠血症及血浆渗透压下降,大量水向细胞内转移,导致全身细胞水肿,脑细胞水肿引起显著症状。

类癌分泌过多5-羟色胺和缓激肽

类癌瘤的病因未明,此类肿瘤来源于APUD细胞。这些细胞可起源于胚胎的外胚层、内胚层或中胚层;类癌瘤分泌的生物活性物质很多,如5-羟色胺(5-HT)、5-羟色氨酸(5-hydroxytryptophan)、缓激肽、胃泌素、胃泌素释放肽(gastrinreleasing peptide)、降钙素、胰多肽、ACTH、CRH、GHRH、生长抑素、胰高血糖素和降钙素基因相关肽、AVP(精氨酸加压素)、神经激动素(neurokinin)等。

支气管-肺类癌可分为典型和非典型两种类型。非典型类癌的预后较差,可能与肿瘤细胞凋亡和浸润活性有关。一般支气管肺类癌细胞凋亡减少,但增殖活性也不高,加上p53基因的功能正常(无突变),故一般呈良性经过。单凭肿瘤细胞的分化程度和形态特征不易估计其预后,如加用神经内分泌细胞标志物(如MIB-1、p53等)免疫组化检查可提高预后估计的可靠性。5-HT是类癌综合征患者的主要病理生理基础。84%的类癌患者血中5-HT或尿5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid,5-HIAA)增高。

阵发性哮喘和呼吸困难是呼吸系统表现的突出特点。因5-HT有增强平滑肌收缩作用,故有20%~30%的类癌患者有哮喘和呼吸困难,临床表现与支气管哮喘相同。哮喘可与皮肤潮红同时发生。麻醉或注射肾上腺素可诱发或加重哮喘。

胸腺类癌往往有重症肌无力和旁癌综合征表现。类癌综合征女性易致早产、死产和胎儿生后夭折。胸腺的神经内分泌肿瘤可无症状(1/3),多数位于前纵隔,肿瘤的分泌程度直接影响其生物行为(包括临床表现)。部分胸腺瘤患者除重症肌无力、多发性肌炎或神经性肌强直症,亦可伴有类癌症状,被认为是一种旁癌综合征表现。伴重症肌无力者可检出抗神经肌肉的多种抗体,如抗乙酰胆碱受体抗体、titin抗体、骨骼肌钙释放通道蛋白(skeletal muscle calcium release channel)抗体和电势门闸通道(voltage-gated potassium channels,VGPC)受体等。

肺癌引起异位CRH/ACTH分泌综合征

约70%的患者血ACTH增高,但文献报告有异位CRH/ ACTH分泌综合征者仅1%~3%。异源性CRH综合征与Cushing病的鉴别:肿瘤异源分泌CRH刺激垂体ACTH细胞增生,导致ACTH分泌增加。异源性CRH综合征有单纯分泌CRH者,也有CRH和ACTH同时分泌的现象。异源性CRH分泌综合征的临床表现与异源性ACTH分泌综合征亦基本相同,尤其酷似于Cushing病;肿瘤分泌大量CRH,刺激垂体ACTH细胞增生甚至形成垂体瘤。此时与Cushing病的表现可完全相同,但有3点可供鉴别:

  1. 异源性CRH分泌综合征的病史短,病情重,高血压、低血钾发展快,难以用通常治疗方法纠正;而Cushing病的病史多长达数年或10多年,病情轻,发展快缓慢,高血压和低血钾不很严重;
  2. 可找到非垂体肿瘤(以肺癌最常见);
  3. 当肿瘤同时分泌ACTH和CRH及其他相关肽时,或当病程很短时,异源性CRH分泌综合征患者的垂体无异常发现。

Cushing综合征表现(如色素沉着、水肿、肌萎缩、低钾血症、代谢性碱中毒、高血糖或高血压等)多不典型,向心性肥胖和紫纹罕见。

肺癌引起肿瘤相关性高钙血症

肺腺癌属于神经内分泌肿瘤,可分泌趋钙激素(如PTH、PTHrP、前列腺素E2和1,25-(OH)2D),引起高钙血症。PTHrP的N末端含PTH的同源序列,通过骨吸收和肾重吸收钙而引起高钙血症,但是PTHrP只促进破骨细胞的活性,对成骨细胞仅有微弱作用。PTHrP还抑制食欲,减少食物摄入,导致恶病质(cachexia)。(彭依群 王平芳)

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