泌乳素瘤(PRL)的病因

泌乳素(prolactin)瘤(PRL瘤,prolactinoma)和高PRL血症(hyperprolactinemia)是常见的下丘脑-垂体疾病综合征。PRL瘤是高PRL血症的最常见病因,女性居多。在常规尸检中,10.9%可以发现垂体微腺瘤,其中PRL瘤占44%,绝大部分PRL瘤为良性,且对药物治疗敏感;小部分PRL瘤有侵袭性,出现腺瘤增大和恶性表型。近年报道的PRL瘤发病率高于以前的3~5倍,其原因未明。

遗传和环境因素引起PRL瘤

垂体的自身缺陷是PRL瘤形成的起始原因,下丘脑调节功能紊乱仅起着允许和促进作用。与PRL瘤有关的肿瘤激活基因主要有肝素结合分泌性转型基因(heparin-binding secretory transforming gene,HST)和垂体瘤转型基因(pituitary tumor transforming gene,PTTG);肿瘤抑制基因有CDKN2A基因和MEN-1基因。基因变异解除了垂体干细胞的生长抑制状态,转化成一种或几种腺垂体细胞,并发生单克隆增殖。在下丘脑激素调节紊乱、腺垂体内局部生长因子及细胞周期调控失常等因素的作用下,最终形成肿瘤,导致一种或几种腺垂体激素自主性合成和分泌。

家族性泌乳素瘤呈家族性发病,伴有甲状旁腺功能亢进症者可能为MEN-1综合征的变异型(MEN-1 Burin型),但另外一些家族只有泌乳素瘤,是泌乳素瘤的罕见类型,病因未明。巨PRL血症(macroprolactinemia)患者无明显症状(无症状性PRL瘤),由于头颅外伤等原因作CT/MRI检查时意外发现(意外PRL瘤)。

长期用雌激素补充/替代治疗的高PRL血症患者可进展为大PRL瘤。以往认为,长期服用雌激素可能是PRL瘤形成的原因,但大规模研究表明口服避孕药,尤其是低剂量雌激素和PRL瘤并无联系。正常血清中的PRL以22kD的单链PRL分子为主。巨PRL血症者的PRL分子量为50~150kD(以150kD为主,85%),病因不明,可能是PRL和其IgG抗体的复合物,由于分子量增大,清除减慢而导致假性高泌乳素血症。巨PRL血症患者的表现可与一般高PRL血症相同,但也可以性腺功能减退或骨质疏松为主要表现。见于30%~40%的高PRL血症患者,当高PRL血症的临床表现明显而血PRL正常或仅轻度升高时要想到巨PRL血症可能。

生理行为/药物/疾病引起高PRL血症

除PRL瘤(或含有PRL瘤的混合瘤)外,其他下丘脑-垂体瘤、浸润性或炎症性疾病、结节病、肉芽肿以及外伤、放射性损伤等均是由于下丘脑多巴胺生成障碍或阻断垂体门脉血流,致使多巴胺等PRL释放抑制因子(PIF)不能到达腺垂体所致。由于PRL释放因子(prolactin releasing factor,PRF)增多引起高PRL血症的情况见于原发性甲减、应激刺激和神经原性刺激。慢性肾病患者由于肾小球滤过清除PRL障碍而导致高PRL血症。肝硬化由于雌激素和PRL在肝脏的灭活障碍致血PRL升高。某些风湿性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、系统性硬化症也可出现高PRL血症,其原因不明。非PRL瘤性高PRL血症可分为以下几种。

  1. 生理性高PRL血症:主要由体力活动、妊娠、哺乳、睡眠、应激等因素引起,其血清PRL一般不超过200μg/L。
  2. 药物性高PRL血症:主要见于麻醉剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗组胺药、降压药、雌激素、神经肽等。其他能引起高PRL血症的药物众多,包括多巴胺受体拮抗剂、含雌激素的口服避孕药、阿片制剂及H2受体阻滞剂(如西咪替丁)等,常用剂量时血PRL一般不超过100μg/L。口服多潘立酮5~7天后,血PRL水平在35~70μg/L,偶可明显升高,容易被误诊为PRL瘤。由于氯丙嗪和甲氧氯普胺(胃复安)的作用最强,25mg氯丙嗪可使正常人血PRL增加5~7倍,故常用于协助PRL瘤的诊断。
  3. 下丘脑病变:容易导致高PRL血症。下丘脑腹侧或垂体柄器质性病变,如垂体柄断裂、颅脑损伤、脑炎、脑膜炎、多发性硬化、颅咽管瘤、Rathke囊肿等,破坏了下丘脑PIF的合成部位或阻断PIF进入垂体门脉系统,解除了PIF对垂体PRL细胞的生理性抑制,故出现高PRL血症。血PRL轻度升高,一般<100μg/L,但常伴有闭经、溢乳和性腺功能减退。临床上无升高血PRL的原因可查,患者对多巴胺或多巴胺激动剂有抵抗,部分患者可自发性缓解。头部创伤或放疗常伴中枢性尿崩症、SIADH或垂体功能减退症。特发性高PRL血症(idiopathic hyperprolactinemia,IHP)是常见的神经内分泌疾病,是指在没有可见的垂体微腺瘤或神经系统疾病及其他引起PRL分泌的情况下,出现血PRL增高,经过长期观察未发现上述促进PRL分泌增高的原因。血清PRL升高可能与抑制因子(如多巴胺)的降低或PRF升高有关。IHP患者的垂体PRL细胞对多巴胺常有抵抗,可能是PRL细胞上的多巴胺受体数目减少或亲和力降低所致。
  4. 垂体非PRL瘤/下丘脑肿瘤/鞍区垂体外肿瘤:其PRL升高的原因主要与肿瘤压迫垂体柄,使PRL释放抑制因子不能抵达垂体有关。临床上发现垂体瘤伴血PRL升高有两种可能,一是PRL瘤,即升高的血PRL来源于PRL瘤;二是垂体瘤本身无分泌PRL的功能,但因肿瘤压迫了垂体柄或下丘脑,导致PIF到达垂体的途径受阻,故PRL分泌增多。有时此两种情况的鉴别十分困难,如有肿瘤压迫垂体柄的影像表现,而经溴隐亭治疗无效(肿瘤无缩小,血PRL仍升高),提示后一种情况的可能性大。高PRL血症的病因:
    高PRL血症的病因
  5. 甲状腺功能亢进症:乳溢可见于Graves病、多结节甲状腺肿,以及药源性甲状腺功能亢进症等。诊断时应慎重排除垂体瘤。血PRL一般正常,偶可升高,显然不是由于PRL分泌异常所致。甲状腺激素并非溢乳的必需激素,但可影响乳汁产生,从而可能与甲亢时多种内分泌和代谢改变有关。例如,甲亢时引起的性激素结合球蛋白升高或雌激素代谢改变,因游离雌激素浓度变化而引起乳溢。
  6. 原发性肾上腺皮质减退与肾上腺皮质肿瘤:如分泌雌激素的肿瘤(源于卵巢或肾上腺皮质)伴乳溢;由于雌激素刺激PRL分泌增加所致。
  7. 异源性PRL分泌综合征:支气管肺癌(未分化型)或肾癌等可产生PRL样物质或抑制PIF的物质而引起乳溢与高PRL血症。
  8. 其他疾病:主要见于:①胸部及乳腺疾患:见于刺激乳头及乳头区,如吸吮乳头、慢性乳腺炎、带状疱疹、胸腔胸壁及心脏外科手术后,乳腺肿瘤等胸壁病变、刺激乳头及乳腺周围神经,通过脊髓、脑干而影响下丘脑功能,因解除其对垂体PRL的抑制作用而导致乳溢,但其升高血PRL的作用有限(女性一般升高血PRL 10~20μg/L,男性无升高)。②原发性甲减:约占20%,与TRH升高有关,用甲状腺激素补充/替代治疗后恢复正常。③慢性肾病:以小分子PRL的分泌增多为主,多巴胺激动剂治疗部分有效。④多囊卵巢综合征:其原因未明。患者血雌激素正常或相对增高,而相对稳定的雌激素可通过协同作用刺激PRL细胞增生肥厚和PRL合成增多,多巴胺激动剂治疗有效。⑤颅胸腹脊髓病变或损害,如脊髓痨、脊髓空洞症也偶有乳溢和血PRL升高。

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