泌乳素瘤PRL的药物治疗

并不是所有的PRL瘤均需要治疗,有部分高PRL血症的患者甚至可以自行好转,尤其是在月经正常的微腺瘤以及绝经后女性患者。因此,只有PRL大腺瘤、微腺瘤持续性增大,以及有不孕不育、乳溢、男性乳腺发育、睾酮缺乏、月经稀发和闭经、痤疮及多毛症状的患者才需要治疗。但不管采用何种治疗,因为PRL瘤在不同时期的生物学行为均不一样,所以应该终生接受病情追踪观察。

药物治疗可参考美国内分泌学会2011年的高雄激素血症诊疗指南。治疗的对象和目的大致分为3种类型:

  1. PRL微腺瘤:积极治疗与否主要取决于两个因素,即肿瘤大小和高PRL血症是否引起症状。微腺瘤多无症状,只有20%左右的患者继续增大,因此可不予以治疗,但需要观察血清PRL和MRI的肿瘤大小变化(前3年每年1次,病情稳定以后每2年1次)。
  2. 无症状的PRL大腺瘤:如不治疗会继续增大,故需采取药物治疗使肿瘤缩小,恢复PRL正常水平,消除或缩小肿瘤并解除较大瘤体对垂体柄、视交叉及其他脑神经的压迫,恢复腺垂体及性腺的正常功能。
  3. 有症状的PRL微腺瘤或大腺瘤:血PRL显著增高,瘤体进一步增大,伴有性功能减退、泌乳、不育不孕以及骨质疏松者需积极治疗。

一般依据患者所处的年龄段(青春期前、青春发育期和青春期后)决定PRL瘤的药物治疗方案;荟萃分析发现,使用卡麦角林(cabergoline)2年,多数患者可治愈。

引起高雄激素血症的主要疾病

引起高雄激素血症的主要疾病

麦角生物碱衍生物和多巴胺受体激动剂是治疗PRL瘤的一线药物

麦角生物碱衍生物-溴隐亭(bromocriptine)是一种半人工合成的麦角生物碱的衍生物(2-溴-α-麦角隐亭甲黄酸盐),与正常或腺瘤PRL细胞上多巴胺D2受体有很高的亲和力,对D1和D3受体也能起到一定的兴奋作用,产生与多巴胺一样的生理作用,抑制PRL的合成和分泌。溴隐亭的首过效应强,仅6.5%不被肝脏代谢。溴隐亭对大多数患者有效,能降低血清PRL,使肿瘤缩小,从而消除视野缺损和脑神经压迫等症状,恢复被抑制的性腺功能。

药理作用和疗效

溴隐亭已广泛用于PRL瘤并取得满意疗效。治疗6小时后,PRL分泌细胞的胞吐和细胞质内PRL分泌颗粒减少,粗面内质网和高尔基复合体恢复正常,胞质容积减少,提示溴隐亭对PRL瘤的作用是多方面的,但对肿瘤本身无直接杀伤作用。长期治疗后,肿瘤细胞凋亡、肿瘤组织可见巨噬细胞浸润、细胞间基质和胶原纤维增多。如在用药数周或数月后停药,肿瘤可重新生长、PRL分泌颗粒增加,而长期治疗后停药,一般较少出现肿瘤复发,而复发者可终生服用。

用量和用法

溴隐亭的一般治疗剂量为2.5mg,每天2~3次,少数需要更大剂量。2.5mg的溴隐亭可抑制PRL 14小时,有时可维持24小时之久。大多数患者对溴隐亭的耐受性好。有些大腺瘤即使肿瘤无明显缩小,视野缺损可先有改善。因此服药后疗效稳定的患者2年后可试行逐步减量,直到1.25mg/d再持续半年,如PRL瘤仍能稳定于正常水平可考虑停药观察,如停药后PRL升高则重新服药。阴道放置溴隐亭片可取得和口服相似的疗效,且无胃肠道副作用。前者血液循环中溴隐亭水平上升缓慢但最终峰值较高。单次阴道给药的药效可持续24小时之久,每天只需留置2.5mg,但有些妇女有阴道烧灼感。溴隐亭-LAR(parlodel-LAR)是一种长效的注射用溴隐亭制剂,5小时内血溴隐亭达到峰值,不良反应少,12~14小时内血PRL降至基础值,但能维持2~6周,肿瘤很快缩小。单次肌注的剂量为50~100mg,每周4次。

不良反应

常见的不良反应有:①直立性低血压:多在用药初期时出现,初始剂量越大,不良反应越严重。与食物同服或开始时服1.25mg/d,并在随后的7~14天内逐渐增加剂量至2.5mg,每天2~3次,可避免或减轻不良反应。②可耐受的一般不良反应:如指(趾)端血管痉挛、鼻腔充血、头痛、疲倦、腹痛、便秘等,一般在服药后1~2个月内发生。③精神症状:如幻听、幻觉、情绪变化等,停药72小时后症状缓解,有报道溴隐亭可使原有精神分裂症患者的症状加重。④其他:潜在的不良反应有白细胞减少、血小板减少、肝炎、水肿、心肌梗死及室上性心动过速等。肿瘤缩小后可偶尔发生脑脊液鼻漏。

药物治疗失败

分为原发性失效和继发性失效两类。原发性失效较常见(10%~15%)而继发性失效罕见。PRL瘤药物治疗失败的主要原因有:①恶性PRL瘤;②厚膜型PRL瘤,即PRL瘤表面纤维化,药物难以到达瘤体内部。对于PRL大腺瘤患者长期的溴隐亭治疗(疗程>6~12周)可以因纤维化形成而减少以后手术完全切除肿瘤的机会,而且取得疗效后立即停药可导致肿瘤重新增大,因此大腺瘤患者停药必须慎重。可以逐渐减量并严密观察血PRL,如每日2.5mg(或更小)时PRL不再增加或肿瘤不再增大时,可考虑停药。③PRL/GH瘤:即肿瘤细胞同时合成和分泌PRL和GH;④溴隐亭抵抗:这不仅与肿瘤细胞表面D2受体表达减少有关,可能也涉及受体转录后的拼接缺陷。或者由于肿瘤对多巴胺以外的其他PIF(如γ-氨基丁酸、MSH和GnRH相关肽)有抵抗。此时必须改用其他类型的药物,如培高利特或卡麦角林;⑤服药的依从性差:因不良反应严重而不能坚持服药,或因不良反应所服用的药物未达到有效剂量;⑥PRL瘤并发症:因颅内高压或腺垂体功能减退症等并发症或因妊娠等而影响治疗。

特发性高PRL血症用药物治愈的可能性较大,微腺瘤次之,而大腺瘤复发的可能性较大,大腺瘤复发主要与治疗的时间有关,但如果治疗的疗程大于2年以上,则复发的可能性明显降低。溴隐亭治疗失败后,应考虑以下治疗:①改用其他药物如喹高利特(quinagolide)、卡麦角林等治疗,少数患者对溴隐亭不敏感(溴隐亭抵抗),但对培高利特或卡麦角林(cabergoline)可能有反应;②如仍无效,应改用雌激素受体拮抗剂(如temozolomide,替莫唑胺)治疗;③多巴胺激动剂抵抗性泌乳素瘤常有浸润性,生长较快,如果药物治疗不满意,应及时采用手术治疗或手术加放射治疗。

心瓣膜钙化

大剂量和长期应用麦角类或非麦角类多巴胺受体激动剂者应定期用超声心动图检查心瓣膜变化。目前已经有数个研究报道了高PRL血症用卡麦角林的安全性问题,在463例用低剂量卡麦角林(时间45~79个月,平均累积量204~443mg)治疗的患者中,有一个研究发现中度三尖瓣关闭不全的发生率增加,而其他6个研究未发现类似情况,因而临床使用卡麦角林时需要关注该不良反应的发生。应用5-羟色胺(5-HT)2B受体多巴胺激动剂治疗Parkinson病时可引起心瓣膜病,因为其剂量明显高于高PRL血症者,所以PRL瘤或高PRL血症的治疗量一般不会发生心瓣膜病,但长期用药和大剂量应用时仍需注意这一不良反应。5-HT的受体分为7类(5-HT1~7),目前仅发现5-HT2B与心瓣膜纤维化相关。培高利特和卡麦角林为5-HT2B的常用激动剂,这些药物在肺组织和心瓣膜血管中的浓度最高,可促进局部成纤维细胞增生,瓣膜增厚,类似于类癌综合征所致的心瓣膜病变。因此,以前的减肥药苯氟拉明(fenfluramine)和dexfluramine退出了市场。相反,溴隐亭(bromocriptine)只是5-HT2B受体的部分激动剂,而另一些麦角碱类多巴胺激动剂(如麦角乙脲,lisuride)未见类似不良反应。因此,用常规低剂量5-HT2B激动剂治疗高PRL血症是安全的。

非麦角类多巴胺受体激动剂用于一线药物治疗失败者

喹高利特

喹高利特(quinagolide,Norprolac,诺果宁)是人工合成的非麦角类多巴胺受体激动剂,选择性作用于D2受体。其半衰期长(17小时),每天只需服药1次,每日剂量0.1~0.5mg。疗效类似于溴隐亭,部分患者对诺果宁的耐受性优于溴隐亭。约50%对溴隐亭抵抗的患者改用诺果宁治疗有效,但该药在美国未被批准使用于PRL瘤的治疗。培高利特(pergolide)因血管并发症已于2007年退市。

卡麦角林

卡麦角林(cabergoline)对D2受体有高度选择性和亲和力,作用时间比培高利特和长效溴隐亭长(半衰期62~115小时),每周给药1~2次,每次0.5~1.0mg。从垂体组织中清除缓慢,经肠肝循环的药物量大。不良反应比溴隐亭小,耐受性优于溴隐亭。欧洲1项多中心协作研究结果(459例女性高PRL血症患者但不包括PRL大腺瘤)显示,卡麦角林治疗组(0.5~1.0mg,每周2次口服)使83%患者PRL恢复正常水平,而溴隐亭组(2.5~5mg,每日2次口服)为59%;恢复排卵性月经分别为72%和52%;因不能耐受不良反应而停止治疗的分别为3%和12%,表明卡麦角林治疗妇女高PRL血症比溴隐亭的疗效及耐受性要好。Colao等对23例大PRL腺瘤患者予每周0.5~1.0mg的小剂量卡麦角林治疗,52%的患者肿瘤缩小>50%,39%的缩小程度为25%~50%,9%的缩小程度<25%。虽然卡麦角林的疗效优于溴隐亭,但是其三尖瓣钙化的危险性更高。

阿立哌唑

许多抗精神病药物因阻抑结节漏斗部的多巴胺而引起医源性高PRL血症,而阿立哌唑(aripiprazole)无此反应。如精神病患者并发高PRL血症,可改用此药治疗。抗精神病药物的一个不良反应是引起血清PRL升高。总结文献报道的17个研究发现,在3489例精神病患者中,如果患者伴有高血症或伴有PRL瘤,阿立哌唑可使血PRL明显降低,而氟哌啶醇(haloperidol)或利培酮(risperidone)使血清PRL明显升高。

生长抑素和cortistatin

均为中枢神经调剂(neuromodulator),它们的作用机制与生理作用基本相同,而cortistatin A是蛋白激酶ROCK、CDK8与CDK11的高亲和性配体。生长抑素和cortistatin可用于PRL瘤、GH瘤和Cushing病的治疗。

雌激素

仅用于女性患者。雌激素补充/替代治疗可以改变雌激素缺乏的症状,绝大多数情况下是安全的,但须注意雌激素可致瘤体增大的可能,一旦出现应停用。

根据肿瘤特性制定妊娠期PRL瘤治疗方案

用溴隐亭治疗恢复排卵性月经并在妊娠3~4周后停用溴隐亭不增加胎儿自发性流产、异位妊娠、滋养层疾病、胎儿先天性疾病、多胎妊娠的机会。对出生的婴幼儿长期随访观察也没有发现远期不良后果。因此,PRL微腺瘤和经过治疗的大腺瘤患者在恢复正常排卵性月经后可以考虑怀孕,部分病例(27%)妊娠后PRL瘤轻微缩小,少数病例可完全消失。

妊娠时,正常的垂体因PRL细胞增生而扩大;至分娩时,垂体体积扩大30%~40%。患PRL瘤者妊娠后,PRL瘤亦增大,并可导致视野缺损和正常垂体受损,可能因压迫视交叉而引起视野缺损或全垂体功能不全与垂体卒中。因此,计划妊娠的PRL瘤者应在妊娠前进行药物治疗。妊娠期间的药物治疗主要在胎儿安全和视野缺损/垂体受损的利弊上权衡,可有多种选择:

  1. 如微PRL瘤者的病情允许,停用药物治疗,并在妊娠期间严密观察视野变化,产后6周做MRI检查;如瘤体扩大,择时药物治疗或于妊娠期间一直进行药物治疗;
  2. 如大PRL瘤者欲妊娠,应先做PRL瘤手术;严密观察视野变化,如复发或瘤体扩大,用溴隐亭治疗,如对药物不敏感,可考虑在妊娠中期进行手术治疗。
  3. 如妊娠期间视野恶化或发生瘤体出血、剧烈头痛、视野缺损或尿崩症时须行垂体MRI检查,延至分娩后行垂体瘤切除术。④随访时,检测泌乳素没有价值,因其水平在妊娠期升高,因此一般应用视野检查进行追踪观察。

微PRL瘤

对于月经周期正常者,先用非药物方法避孕,选择适当时机受孕。经HCG测定证明受孕后1周即停用一切药物(一般为3~4个月);并在妊娠期间至少每3个月复查视野1次(妊娠期和哺乳期的血PRL测定无意义);分娩后6周行MRI检查。在一个包含6239例妊娠的研究中,妊娠前的溴隐亭治疗并未增加胎儿畸形、流产、多胎等的危险性;而卡麦角林的相关研究较少,最大仅有380例的研究证明其与不良妊娠无关。目前亦未见其他多巴胺激动剂增加不良妊娠的报道,但一般不主张随意使用。妊娠后多久可继续使用多巴胺激动剂亦无一致意见。

妊娠期间一般不建议进行垂体MRI检查,但如果出现视野缺损或者其他肿瘤增大引起的神经压迫症状时,可以进行垂体MRI,但不能注射造影剂。同时重新使用溴隐亭治疗,因为妊娠早中期的任何手术治疗将会使胎儿流产的危险性增加(1.5~5倍)。出现溴隐亭抵抗或视力进行性下降,应考虑经蝶窦手术治疗,足月则考虑助产。大腺瘤患者也可以在妊娠前先经蝶窦手术缩小肿瘤体积后再辅以溴隐亭治疗,恢复正常PRL水平及排卵功能以便怀孕。患者在妊娠后应每月进行1次视野检查并监测PRL水平,必要时考虑垂体扫描检查。

大PRL瘤

育龄妇女PRL瘤患者,由于高PRL血症、闭经,极少自然怀孕。经蝶窦垂体瘤切除术后可增加怀孕机会,多巴胺激动剂溴隐亭等治疗更可使80%~90%育龄患者恢复排卵性月经,并可获得与健康妇女一样的妊娠概率。因此,临床上出现两个需要处理的问题:①妊娠后PRL瘤增大引起的并发性及其危险性。②溴隐亭等治疗对胎儿的安全性。大PRL瘤应在妊娠前进行预防性手术切除术。如果患者拒绝手术治疗,应使用溴隐亭,并确保溴隐亭的敏感性。受孕时机的选择和受孕后的处理与病情观察同微PRL瘤。药物治疗不满意时,尤其是出现视野缺损、垂体受损、垂体出血时,应在妊娠中期或立即进行手术治疗,并于分娩后6周行MRI检查。

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