胎盘蛋白质类激素

HCG维持黄体功能

人绒毛膜促皮质激素(HCC)为ACTH样肽,由合体滋养层细胞合成。随妊娠进展,母体的血浆ACTH和游离皮质醇浓度升高,此与胎盘HCC及垂体ACTH生成有关。CRH通过旁分泌和自分泌作用调节局部HCC生成。HCG的大部分生理功能通过黄体生成素-人绒毛膜促性腺激素(HLHHCG)受体发挥作用。受体基因定位于2号染色体,编码1个具有7个疏水穿膜区的G蛋白耦联受体。该受体家族包括hFSH、hTSH、AVP、VIP、PTH受体以及许多生物胺和神经递质受体。HCG与受体结合,使cAMP生成增多,磷酸肌醇循环增加。HCG的主要作用是:

  1. 由于HLH-HCG受体与其他糖蛋白激素受体具有结构同源性,故HCG可与hTSH及hFSH受体反应而产生微弱的内源性hTSH和hFSH生物活性。正常妊娠8~12周内,HCG达峰值,而hTSH下降。葡萄胎和其他滋养层细胞疾病患者的这一变化更明显,其HCG可超过100 000IU/L,并引起甲亢的临床表现。
  2. 妊娠期HCG 的主要功能为“挽救”受孕后的黄体。在未受孕月经周期中,血浆孕酮浓度在黄体期的开始6~7天升高,3~4天后降低,故导致子宫内膜脱落。
  3. 受孕后的黄体继续分泌孕酮和17-羟孕酮至妊娠4~6周,此后母体的血浆孕酮和17-羟孕酮开始下降,即黄体功能显著降低。17-羟孕酮持续降低,但孕酮仅暂降低,表明孕酮的生成已从黄体转为胎盘,故胎儿-胎盘单位对维持黄体功能起了重要作用。
  4. 黄体表达HLHHCG受体;受孕早期,HCG由植入滋养层生成;离体培养的黄体细胞暴露于HCG后,cAMP、孕酮及雌二醇的生成呈HCG剂量依赖性;在黄体期给予未孕女性注射外源性HCG,孕酮分泌增加,月经周期延长。6~8周以后,由于腺苷酸环化酶系统的同源性脱敏,以及高浓度雌激素抑制黄体3β-羟类固醇脱氢酶和Δ5-4-异构酶使孕酮合成受抑,HCG不再延长黄体的寿命。
  5. 在中肾管结构分化和外生殖器发育出现时,HCG通过刺激胎儿睾丸间质细胞的HLH-HCG受体促进男性胎儿的外生殖器分化。在胎儿发育的10~12周,睾酮的生成量最大,此时125I-标记的HCG与睾丸受体的结合量也最多。
  6. 体外HCG可刺激细胞滋养层分化为合体滋养层,故可能在调节合体滋养层数量以及滋养层激素生成中起旁分泌作用。
  7. 胎儿肾上腺区在体外暴露于HCG时能释放DHEAS,故HCG可能具有促进皮质激素分泌活性。
  8. HCG与妊娠期的免疫抑制有关,刺激黄体分泌松弛素。
  9. 妊娠期渴感与AVP释放的渗透压阈值的降低明显与HCG相关,但这种改变是因为HCG的直接作用还是通过刺激性腺类固醇的分泌或与血管平滑肌表面的HLH-HCG受体反应而实现,仍不清楚。

胎盘泌乳素是营养代谢的调节因子

hPL为非糖基化的单链多肽,分子量21.6kD,含191个氨基酸残基及两个疏水键,其化学结构与GH及泌乳素相似。hPL由合体滋养层合成分泌,生物活性与hGH及泌乳素类似,hPL可与两者的受体结合,具有微弱的促生长作用及催乳作用。hPL是IGF-1合成和母体营养代谢的重要调节因子,促进妊娠期胰岛素的分泌,产生胰岛素抵抗;促进脂解,导致非酯化脂肪酸升高,是形成胰岛素抵抗的重要原因。

人胎盘GH刺激IGF-1生成及胎儿生长,hPGH由合体滋养层合成与分泌,能刺激IGF-1生成及胎儿生长,IGF-1抑制母体垂体hGH的分泌。与垂体hGH不一样的是hPGH不是以脉冲的方式和在GH释放激素作用下分泌的;在正常妊娠女性,hPGH不被口服葡萄糖抑制,血浆浓度与胎儿体重相关。胎儿足月时,母体的血浆GH生物活性由hPGH(85%)、hPL(12%)和垂体hGH(3%)产生。

胎盘滋养层激素调节胎儿的生长发育

GnRH

细胞滋养层和合体滋养层均能合成分泌GnRH,其与下丘脑GnRH的化学结构和生物学活性一致。胎盘的GnRH mRNA表达在整个妊娠期基本相同。在体外,经前列腺素、肾上腺素、激活素(activin)、胰岛素、表皮生长因子、VIP、雌二醇和雌三醇刺激,胎盘外植体或纯化的滋养层细胞生成GnRH,而抑制素、孕酮和阿片及阿片激动剂等抑制其分泌。合体滋养层表达低亲和力GnRH受体,GnRH是调节hCG分泌的重要旁分泌及自分泌因素,对hCG的刺激作用可被GnRH 拮抗剂阻滞。

CRH

细胞滋养层和合体滋养层均可合成分泌与下丘脑完全相同的CRF。孕7周滋养层即可检测到CRH mRNA,前30周维持较低水平,至最后5周迅速增高可达20倍,其升高与胎盘CRH含量及母体血浆CRH浓度平行。在母体血循环中,CRH与一种由胎盘、肝脏及脑组织合成的37kD的蛋白质结合后生物活性下降。在体外,前列腺素、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、缩宫素、神经肽Y、AVP、血管紧张素Ⅱ和白细胞介素-1可刺激胎盘CRH合成;糖皮质激素既升高胎盘CRH表达又抑制下丘脑的CRH分泌;孕酮可抑制CRH分泌。CRH对胎盘有旁(自)分泌作用,可促进hCC、β-内啡肽和MSH释放。CRH是否对母体的垂体ACTH分泌有生理作用仍不清楚。在分娩前,CRH结合蛋白浓度降低50%,CRH升高。此时CRH刺激蜕膜、羊膜和绒毛膜释放前列腺素,促进子宫颈成熟,提高子宫的收缩性,有启动和加速分娩的作用。CRH还刺激胎儿垂体合成ACTH,胎儿肾上腺合成DHEA和雌三醇增加。

TRH

胎盘合成一种与下丘脑性TRH结构不完全相同,但具有TRH活性的肽,它能在体内、外刺激hTSH释放。

GH释放抑制因子

细胞滋养层存在免疫反应性生长抑素,随妊娠进展其下降;故推测生长抑素抑制hPL生成。

抑制素与活化素

胎儿-胎盘单位在妊娠期生成抑制素。抑制素A和抑制素B属糖蛋白激素,对垂体FSH有负反馈抑制作用。从孕4周起,抑制素A是母体循环中抑制素的主要分子形式,可用于预测流产、Down综合征、先兆子痫和胎儿生长障碍。活化素由两个β亚单位组成(βA和βB),有3种分子形式。活化素A是妊娠晚期胎儿宫内发育不良的标记物。

松弛素

松弛素(cytochalasin)的作用与胚泡植入、子宫肌活动和分娩等有关。新近的研究表明,松弛素有抗纤维化作用,可调节垂体激素释放和血管舒张功能。松弛素的基因组学和蛋白质组学及功能生物学特点在灵长类和非灵长类脊椎动物中截然不同。非人类灵长类动物松弛素在生殖生物学作用上与人类最接近。

胎盘生长因子

胎盘还存在许多生长因子、生长因子结合蛋白和生长因子受体,包括IGF-1、IGF-2、表皮生长因子、PDGF、神经生长因子、FGF和TGF-β等,涉及自分泌或旁分泌调节胎盘激素的合成与释放以及胎盘血管发生,对个体发育起重要调节作用。(卢瑛)

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