兴奋剂与恶液质

病例与思考

患者,男,因“胰腺癌术后1年,腹痛伴食欲缺乏消瘦2月余”入院。患者一年前腹部CT检查发现胰尾部一5.7cm×3.6cm×4cm肿块,当地医院接受手术切除治疗,术中发现腹腔多个淋巴结肿大、胃壁受侵。术后未进行其他治疗。半年前复查CT,提示左肾动脉附近有生长物,肝脏多发转移灶。3个月前出现反复腹痛,呈钝痛,伴食欲缺乏、消瘦明显,体重1个月内减轻8kg。入院后查体:身高1.69m,体重48kg,小腿围24cm。上腹部可见手术瘢痕,局部有突起,质硬,边界不清,按压有疼痛。卡氏评分50。辅助检查:化验血常规RBC 3.1×1012/L,Hb 90g/L,WBC 4.7×109/L,PLT 235×109/L,生化:ALT 125U/L,AST 87U/L,TBIL 32U/L,DBIL 15.5U/L,ALB16.8g/L;ALP 312U/L,GGT 127U/L,Cr 8µmol/L,Ua 313µmol/L,BUN 3.6mmol/L,GLU 6.62mmol/L,TG 0.17mmol/L,GHO 1.65mmol/L,K+3.64mmol/L,Na+ 139mmol/L,Cl- 99mmol/L,Ca2+ 2.21mmol/L,血氨21µmol/L。肿瘤五项CEA 127.6ng/ml,AFP9.09ng/ml,CA 12-5 13.72U/ml,CA-199 89.14U/ml,PSA 3.1U/ml。诊断:胰腺癌术后,复发并淋巴结转移、肝转移。

  1. 根据目前的指南,患者是否存在恶液质?
  2. 该患者是否需要进行营养支持治疗?具体营养支持治疗方案如何设计?
  3. 根据目前的证据,使用生长激素或同化激素能否令该患者获益?两者的优缺点?

兴奋剂原指能刺激人体神经系统,使人产生兴奋从而提高功能状态的药物。它是运动员们常用的以增强其运动能力的一类营养补充物质,可通过增强肌肉、速度、耐力和加速恢复,从而提高运动员的成绩。目前在体育界内兴奋剂(dope)的概念中也包括如利尿剂之类减少水肿、减轻体重等药物不在本节讨论之列。随着各种研究的不断开展,越来越多的性能增强剂被引入临床,特别是针对恶液质的治疗上。这类制剂通常具有促进蛋白质合成、改善疲劳、增强运动耐力等作用,从而被临床逐步应用在恶液质及危重症患者中。部分研究表明,性能增强剂对危重病患者具有积极的作用。常见的性能增强剂包括生长激素(growth hormone,GH)、雄激素及其类似物、肌酸、支链氨基酸(branched chain amino acid,BCAA)、谷氨酸盐、精氨酸等。目前,部分性能增强剂已经被FDA批准用于恶液质中,但是,其具体使用的时机、剂量与疗程等问题仍需更多大型临床试验以明确。

雄激素及其类似物

雄激素是十九碳类固醇激素,天然存在的主要雄激素包括二氢睾酮、睾酮和雄酮。雄激素主要由睾丸合成和分泌,天然的雄性激素为睾丸素(睾酮),具有雄激素活性。它通过与细胞内受体结合发挥作用,能促进蛋白质合成,增加肌肉体积。此外,它还能刺激食欲,减少尿氮排出;抑制由巨噬细胞介导的如TNF-α,IL-1β,IL-6等促炎性因子的分泌,促进抗炎因子如IL-10的分泌。临床常用的雄激素主要是睾酮的衍生物,常用品种有甲睾酮与丙酸睾酮。睾酮经结构改造使一些睾酮衍生物的雄激素活性减弱,而蛋白质同化作用得以保留或加强,从而提高分化指数,这些药物称为同化激素。目前临床应用有苯丙酸诺龙、癸酸诺龙、羟甲烯龙、司坦唑醇、美雄酮等。

雄激素属于同化激素,其主要用于蛋白质分解亢进或消耗过多等情况;如严重烧伤、手术后慢性消耗性疾病和恶液质等患者。服用时应同时增加食物中的蛋白质成分。雄激素的代谢作用主要是促进蛋白质的合成,特别是肌肉和骨骼以及生殖器官的蛋白质合成,同时还能刺激细胞的生成(图14-2-1)。

雄激素的合成与代谢

图14-2-1 雄激素的合成与代谢

雄激素与肿瘤相关的应用

部分研究者认为,鉴于重症患者中男性比女性有着更高的感染率,故睾酮是否存在对免疫系统的抑制作用需要得到重视。Angele MK等人发现,对急性创伤或出血的雌性小鼠预先应用双氢睾酮,可造成免疫系统功能的抑制,这种抑制状态与在雄性小鼠中观察得到的相仿。也有个案报道,因不同原因接受雄激素类药物长期治疗而诱发肝癌的发生。这可能与人肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的雄性激素受体显著增加并能主动摄取睾酮有关,这表明HCC是一种雄激素依赖性肿瘤,故男性发病率高于女性。也曾有学者发现,对急性创伤或出血的小鼠预先应用雄激素受体拮抗剂可促进免疫系统的功能恢复。Angele MK报道使用flutamide(雄激素拮抗剂)的急性创伤鼠与安慰剂对照组相比有更高的存活率。这些结果提示血清睾酮水平的降低有着积极的作用。故目前在肿瘤患者雄激素的应用暂无统一的意见。

雄激素在恶液质中的应用

睾酮及其衍生物在临床上常被用于性腺发育不良的患者。近期的研究表明,其在HIV/AIDS或慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)诱导的恶液质的应用中起到积极的作用,表现在体重、瘦体组织与肌肉含量的增加。然而,它对肿瘤引起的恶液质的影响,未见有太多的研究报道,疗效尚不确切。

氧雄龙(oxandrolone),一种人工合成的雄激素类似物,临床上通常被作为一种促进合成代谢的药物用于大手术后、感染、肿瘤等分解代谢导致的体重减轻的患者。该制剂95%与蛋白质相结合,因此较少出现转氨酶增高、肝功能损伤等情况。而且,它不会增加体内雌激素的水平,并较少与雄激素受体结合,因此,男性与女性均能耐受。在安全剂量范围内(5~20mg/d),其不会抑制促性腺激素的分泌。

2003年国外学者发表的一篇研究,给131名肿瘤患者每天使用20mg氧雄龙,连续使用4个月,结果显示80%的肿瘤患者平均瘦体组织增加4磅(1磅=0.4536千克)。最近的一项针对155名实体瘤的Ⅲ期临床试验研究表明,与使用醋酸甲地孕酮(800mg/d)的患者相比,使用氧雄龙(10mg,每天2次)组,食欲改善,瘦体组织显著增加,脂肪组织减少(图14-2-2)。氧雄龙作为FDA批准的,用于改善恶液质营养状态的药物,副作用较少。有报道指出少数患者在使用后出现转氨酶增高,高密度脂蛋白水平降低,上述现象通常在停用后会消失。但是,仍需注意它与某些药物存在相互作用,如口服抗凝剂、口服降糖药、肾上腺激素。临床医生在给患者使用氧雄龙时,需要调整上述药物的剂量。

肌酸

肌酸的作用机制

氧雄龙具有增强骨密度、促进肌肉合成的作用,补充氧雄龙24个月以后,骨密度与肌肉含量显著增加

图14-2-2 氧雄龙具有增强骨密度、促进肌肉合成的作用,补充氧雄龙24个月以后,骨密度与肌肉含量显著增加

肌酸(creatine),是一种被广泛用于增强运动员肌力的制剂。它由精氨酸、甘氨酸及甲硫氨酸三种氨基酸分别在肝、肾、胰腺中合成,随后进入骨骼肌细胞,被磷酸化后以磷酸肌酸的形式存在。它在2型肌肉纤维(快缩纤维)的含量比1型肌肉纤维(慢缩纤维)多。它是一种自然存在于脊椎动物体内的一种含氮的有机酸,能够辅助为肌肉和神经细胞提供能量。可以由人体自行合成(图14-2-3),也可以从食物中获得(主要来源为瘦肉、鱼类、牛奶),平均每500g瘦肉含有2g肌酸。因为蔬菜不含肌酸,而肌肉肌酸含量随着肌酸摄入的增多而增多,所以素食者肌肉内的肌酸含量通常低于非素食者。肌酸不仅可以快速提供能量,还能增加力量、增长肌肉、促进疲劳恢复。肌酸在人体存储量越多,能量的供给就越充分,疲劳恢复就越快,运动能量也就越强。磷酸肌酸能在肌酸激酶的催化下,将其磷酸基转移到ADP分子中。当一些ATP用于肌肉收缩,就会产生ADP。这时,通过肌酸激酶的作用,磷酸肌酸很快供给ADP以磷酸基,从而恢复正常的ATP高水平。由于肌肉细胞的磷酸肌酸含量是其ATP含量的3~4倍,前者可贮存供短期活动用的、足够的磷酸基团。在活动后的恢复期中,积累的肌酸又可被ATP磷酸化,重新生成磷酸肌酸,上述过程由同一个酶催化。正常人体每天只能合成2g肌酸,当体能消耗较大时,每天大约需要5g的肌酸。但日常饮食中常不能完全满足肌酸要求,因此在部分人群中补充肌酸是十分必要的。

肌酸的合成途径

图14-2-3 肌酸的合成途径

肌酸在恶液质与肌肉减少症中的应用

肌酸可增强肌力、增加瘦体重,同时,有报道称其有改善神经功能、强化认知的作用,且在老年人中较为明显。在超过350个临床试验的研究发现,肌酸在提高体力,增加瘦体重方面有促进作用。同时,它在改善老年人神经认知功能和预防儿童脑部外伤后并发症方面的作用也已被证实。不同患者对肌酸的反应效果有所不同,这或许与个人体内肌酸转移蛋白的水平不同有关。对胰岛素抵抗患者,肌酸的作用也是肯定的。在一个小型的临床试验中,20名59~72岁的受试者每天给予0.3mg/kg体重的肌酸,7天后与对照组相比,肌酸补给组的受试者平均瘦体重增加2.2kg,下肢的力量有5%~10%的增加,同时步态的稳定性也有所增加(见表14-2-1)。

表14-2-1 近年来观察肌酸补充剂对恶液质影响的相关研究

近年来观察肌酸补充剂对恶液质影响的相关研究

恶液质的患者通常存在肌肉减少与萎缩的现象。因此,如何增加这类人群的肌肉量变得非常重要。动物实验表明,外源性补充肌酸能缓解肌肉减少与老化,维持体重,维持氧耗量在正常范围内。肌酸通常能被1型与2型肌肉纤维利用,通常情况下快缩纤维对肌酸的吸收与利用显著高于慢缩纤维。因此,有利于机体保存肌肉组织。然而,在恶液质状态下,快缩纤维萎缩的程度比慢缩纤维严重,考虑与蛋白质氧化、分解加速有关。Kley等发表的一篇Meta分析,了解肌酸补充剂对不同种类肌肉功能紊乱的影响。总结12项临床研究,共266名肌肉萎缩与老化的患者,肌酸补充剂与对照组相比,显著增加肌肉自主收缩功能与瘦体重。Arciero等研究者证实40%肌酸的增强体力作用与体力锻炼无关。因此,肌酸对于那些长期卧床患者的肌肉功能恢复是有好处的,肌酸可延缓肌肉的老化,尽管这些患者不能自主运动肌肉,但是肌酸的作用仍然得到了肯定。

肌酸补充剂不仅能增加瘦体组织,还能增加下肢力量与耐力。一项年龄在65~86岁之间的老年人研究表明,持续补充肌酸14天,握力测试与运动耐力均显著提高。另一项研究显示,肌酸结合蛋白质粉的补充剂在增加瘦体组织的同时还能增强上肢肌力。然而,针对COPD与HIV/AIDS的患者,目前的研究并未发现肌酸补充剂具有积极的作用。

影响肌酸发挥作用的因素

体内的激素,如胰岛素、睾酮、胰高血糖素、甲状腺素等均参与调节肌酸的合成。其中,胰岛素具有促进肌酸合成的作用,而胰高血糖素起相反的作用。动物实验表明胰岛素能增强骨骼肌细胞对肌酸的摄取。因此,在服用肌酸的同时,加适量糖能刺激胰岛素的分泌,有助其加速进入骨骼肌,提高肌酸的效率。有报道显示,肌酸与糖一起服用,能令肌肉中磷酸肌酸的储备增加60%。而膳食中过多的脂肪,则会抑制肌肉对肌酸的摄取,降低肌肉对肌酸的利用。恶液质患者体内炎性因子分泌过多导致肌肉消耗加速、胰岛素抵抗与机体氧化应激加剧。有研究指出,外源性补充肌酸能降低机体炎性因子的水平,如果结合抗阻力的运动,能促进肌肉内葡萄糖转运蛋白(Glucose transporter type,GLUT) 4载体的功能,从而使更多肌酸进入肌肉内发挥作用。

肌酸使用的安全性

肌酸是一种有效与安全的补充剂,在350个临床试验中证实,无论是用于健康人群还是患者群,肌酸均无十分明显的副作用。另外,对尿毒症患者补充肌酸可显著提高其抗疲劳能力以及肌肉功能。Wiroth JB等人把42个研究对象分成3组,年轻非运动组、老年非运动组和老年运动员组,给受试者每人每天5g的肌酸一段时间,结果显示在非运动组的研究对象中测力计结果有着显著的提高,而老年运动员组中这一结果却无明显变化,这一研究似乎也说明肌酸的作用是非运动依赖的。

总的来说,肌酸对于恶液质患者的肌肉含量减少与肌肉萎缩具有肯定的改善作用,而且,不依赖于运动并且副作用较小,是重要的营养物质之一。肌酸长期使用的安全性问题,尤其是在肾功能不全患者中的使用指征等,仍有待进一步研究。(张强)

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