活化素和肌肉抑制素与恶液质

肿瘤恶液质主要特点为进行性骨骼肌消耗、体重下降和瘦体组织(lean body mass) 丢失、机体蛋白质储备减少为特征,临床表现为消瘦、虚弱、贫血、血浆白蛋白水平下降、脏器功能损害等。这种消耗状态不仅降低了患者对化疗和放疗的承受能力及治疗效应,也直接影响患者生存质量和预后。一项研究显示肿瘤患者体重下降30%,肌肉蛋白贮备将下降75%,每月体重下降超过2.75%,是预示生存率降低的独立危险因素。饥饿或禁食所出现的体重下降主要是由于脂肪消耗,恢复饮食后体重会很快恢复,而肿瘤患者的体重下降则与此不同,以骨骼肌和脂肪消耗为主,补充营养物质并不能逆转或改善肌肉消耗状态。尽管蛋白质和能量摄入不足可能在肿瘤恶液质形成中发挥一定作用,但目前普遍认为肿瘤的病理生理改变,如肌肉蛋白合成下降、分解代谢旺盛,神经内分泌改变、炎症因子等,都可能参与肿瘤恶液质的发生发展(图2-13-4)。

晚期肿瘤患者80%伴有肿瘤恶液质,肿瘤相关死亡的30%与肿瘤恶液质有关。然而,目前肿瘤恶液质的治疗方式却很少。恶液质的一个主要特征是体脂减少的同时伴有渐进性骨骼肌损耗。肌肉减少不仅大大降低了生活质量,而且还可引起严重的后果。肿瘤引致宿主肌肉质量减少的机制目前认为是多方面因素引起的。在正常和疾病状态下,通过几个主要的细胞内信号转导系统的不同的激素、细胞因子和肿瘤相关因子共同作用维持肌肉蛋白平衡。当肌肉增长时激活蛋白激酶(AKT)通路,而当肌肉萎缩时不但激活Foxo而且还激活NF-κB甚至Smad因子来促进蛋白质降解。Foxo3自身引发的一组萎缩相关基因和自我吞噬基因,特别是肌肉特定泛素连接酶Atrogin-1和MuRF-1促进分解肌纤维组织。然而这些信号通路是否在肿瘤相关肌肉减少的发病机制中起到主要作用尚不明确。

肌肉通过ATP-泛素蛋白酶体分解代谢示意图

图2-13-4 肌肉通过ATP-泛素蛋白酶体分解代谢示意图

活化素ⅡB受体(ActRⅡB)是高亲和性的2型活化素受体,它通过某些TGF-β家族配体(包括肌肉抑制素、活化素、GDF11等)的介导发挥作用。抑制ActRⅡB的表达的转基因小鼠骨骼肌肥大,这暗示ActRⅡB通路对限制骨骼肌生长起重要作用。包括人类的多个物种中肌肉抑制素基因突变也可引起骨骼肌肥大,相反在成年小鼠中使肌肉抑制素过度表达可引致小鼠全身肌肉萎缩。此外,在抑制素缺乏的小鼠中,激活素缺少抑制,引致生殖系统肿瘤和显著恶液质。因此ActRⅡB配体在调节肌肉质量中显得至关重要。

ActRⅡB通路过表达与很多肿瘤相关,但是它与肿瘤恶液质的发病机制的关系仍不是很清楚。Zhou X等人通过拮抗ActRⅡB通路活性,在多种肿瘤恶液质的模型中(包括结肠C26荷瘤鼠、抑制素缺乏鼠、人黑色素瘤G361荷瘤裸鼠、卵巢癌异种移植TOV-21G荷瘤裸鼠)使用可溶性类activin A 受体分子——一种诱饵分子sActRⅡB。所种植的肿瘤细胞起源不同,动物模型模拟人类肿瘤恶液质在低肿瘤负荷下的肌肉减少最终死亡的过程。目前的研究表明,sActRⅡB不仅可以预防进一步的肌肉消耗,而且完全逆转骨骼肌减少和心肌萎缩,从而显著延长荷瘤动物的生存期。其机制与sActRⅡB完全阻断Smad2 激活,提高磷酸化Foxo3/总Foxo3水平,进而降低Atrogin-1 和MuRF-1 表达,同时还刺激肌卫星细胞增殖有关。同时,在C26模型中,这些效应对肿瘤生长、脂肪、炎症细胞因子水平没有任何影响。研究还表明,通过拮抗ActRⅡB可阻断肌肉蛋白分解并刺激肌肉卫星细胞生长来逆转肌肉消耗和恶液质。因此,抑制ActRⅡB通路被认为是一个潜在的治疗方式用以治疗各种肌肉减少,特别是肿瘤恶液质。

Busquets S等在小鼠肺癌恶液质模型中通过使用sActRⅡB进行治疗,小鼠体重、肌肉质量和肌肉力量均提高。Gonzalez-Cadavid等的研究中发现肌肉抑制素浓度与HIV恶液质有一定的关系,HIV患者随着体重的下降其肌肉抑制素血清浓度升高;肌肉抑制素基因突变小鼠,其体重急剧增加100%~200%,肌纤维显著肥厚,而过表达肌肉抑制素,则使全身肌肉下降50%并导致恶液质状态。有学者认为肌肉抑制素通过抑制Akt磷酸化,激活Foxo1使之进入细胞核,促进atrogin-1或其他萎缩相关基因的转录,启动UPS从而加速蛋白降解,并且该作用是独立于NF-κB信号途径之外;也有报道抑制素可以通过抑制Smad3磷酸化、下调MyoD的表达,导致蛋白合成减少影响肌形成。荷瘤小鼠伴肌肉消耗时其抑制素mRNA水平升高2~3倍;过表达可拮抗抑制素功能的分子Folistatin的小鼠,其体重戏剧性地增加了327%。Lokireddy S等通过细胞和动物实验证明肌肉抑制素是诱发肿瘤恶液质的肿瘤因子。关于肌肉抑制素前肽和抗肌肉抑制素抗体在不同肌肉消耗模型中调节肌肉生长和功能的作用是显著的,但是在临床Ⅰ期试验中却没有效果。

Thissen JP、Lee SJ和Elliott B等撰文回顾性分析激活素和肌肉抑制素在肿瘤恶液质中的作用,认为这两个TGF-β超家族成员在肿瘤恶液质中的作用是显著的,通过特异性结合其受体ActRⅡB阻断其发挥作用治疗肿瘤恶液质在动物实验中是成功的,但其机制尚未完全阐明,其临床应用还需更多的动物实验和临床试验进行深入探讨,但之前的结果帮助我们在治疗肿瘤恶液质的研究领域找到了新的研究方向。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/14331.html

内容拓展

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学