胰岛素与恶液质

1. 胰岛素:是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白类激素。胰岛素由A、B两条肽链组成,是机体内唯一降低血糖的激素,同时也可促进糖原、脂肪、蛋白质合成。外源性胰岛素主要用于糖尿病的治疗。

2. 胰岛素受体:胰岛素在细胞水平的生物作用是通过与靶细胞膜上的特异受体结合而启动的。其受体是一种糖蛋白,每个受体由两个α亚基及β亚基组成四聚体型受体。α亚单位具有胰岛素结合位点,β亚单位是胰岛素引发细胞膜与细胞内效应的功能单位,其作用机制属于受体酪氨酸激酶机制。每种细胞与胰岛素结合的程度取决于受体数目与亲和力,此二者又受血浆胰岛素浓度调节,当胰岛素浓度增高时往往胰岛素受体数下降,称下降调节。

另外,因为胰岛素受体的氨基酸序列跟IGF-1R相似,两者可以结合形成异二聚体,形成胰岛素/ IGF-1混合受体,这种受体与IGF-1有高亲和力,作用与IGF-1R更接近。

3. 胰岛素抵抗与恶液质:胰岛素抵抗是指胰岛素主要的靶器官或靶组织对胰岛素的敏感性下降,以往人们认为胰岛素抵抗是肿瘤恶液质肌肉消耗的结果。大量研究显示,无论在肿瘤患者还是肿瘤动物模型中都存在胰岛素抵抗的现象,而胰岛素及胰岛素增敏剂治疗可以有效改善恶液质的症状,提高生活质量以及延长存活时间,还有研究显示胰岛素抵抗可以先于恶液质症状的出现。因此,鉴于上述这些研究证据,胰岛素抵抗应该被认为是促进肿瘤恶液质肌肉消耗的机制之一。

4. 分子水平机制:人体细胞中,蛋白的分解有5个主要通路,其中,泛素-蛋白酶体系统在恶液质肌肉消耗中起着重要作用。

肌肉萎缩 F-box 蛋白(muscle atrophy F-box,MAFbx),也叫Atrogin-1 蛋白M,跟MuRF-1(肌肉环指蛋白)为E3泛素连接酶,负责连接泛素和蛋白质,把蛋白质引入蛋白酶系统进行降解。这些连接酶是受Akt/PI3K信号通路调节的,而后者处于IGF-1和胰岛素受体信号通路的下游。

另外,研究显示胰岛素和IGF-1还可以通过直接抑制MAFbx的表达来减少蛋白的降解。

胰岛素与胰岛素受体结合使受体磷酸化,激活其激酶活性,继而使下游多种底物磷酸化,其中最主要的是胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)。PI3K识别磷酸化的IRS以及p85调节亚基,进一步催化含有p110亚基的ser/thr激酶的磷酸化。这个通路中最重要的下游效应器是Akt,当它磷酸化之后,便转位到细胞核内,在核内对糖原、脂肪、蛋白的合成以及细胞存活等方面进行调节(图2-5-1)。

胰岛素的作用机制

图2-5-1 胰岛素的作用机制

胰岛素敏感性正常时,胰岛素与其受体结合,使PI3K活性增加,后者使Akt磷酸化,进而抑制叉头转录因子(forkhead-box class O,Foxo) 和caspase-3以及下游泛素连接酶的表达,从而抑制蛋白质的分解。

而当胰岛素抵抗时,PI3K活性降低,Akt磷酸化减少,导致下游的Foxo与caspase-3脱抑制,引起Atrogin-1/MAFbx、MURF-1的mRNA表达增加,而后者是泛素蛋白连接酶(E3),介导蛋白质通过泛素-蛋白酶体途径进行降解(图2-5-2)。

5. 胰岛素抵抗的原因:现在人们对胰岛素抵抗的原因尚未清楚,研究者猜测可能跟生长激素和葡萄糖转运载体-4(glucose transporters4,GLUT-4)有关。

大量临床对照研究显示,在许多恶液质患者中同时存在生长激素抵抗和胰岛素抵抗,这两个激素都是重要的合成类激素,可以刺激蛋白的合成和减少蛋白的分解,因此这两个通路的阻断必然会引起蛋白质代谢的失衡。虽然生长激素与胰岛素均有促进蛋白合成的作用,但是研究发现生长激素可以引起胰岛素抵抗,但是具体的机制尚未清楚。

肿瘤恶液质小鼠中,基础跟胰岛素刺激下的GLUT-4都比对照组少。但是GLUT4的减少是由于产生减少降解增多还是由于转位到细胞膜上减少,现在还不清楚。

综上所述,胰岛素主要通过影响泛素-蛋白酶体系统来抑制蛋白质的分解,而恶液质患者普遍存在胰岛素抵抗的现象,导致胰岛素下游信号通路的激活受阻,最终导致蛋白质的分解增加,而胰岛素抵抗的原因现在尚未研究清楚。

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