认识蛋白水解诱导因子

蛋白水解诱导因子(proteolysis-inducing factor,PIF)是由碳水化合物残基和核心肽(4kD)两部分组成的一种硫酸糖蛋白,其相对分子量约为24kD,是与恶液质患者的体重减轻相关的因子。1996年PIF被Todorov等人通过基因测序等实验在12号染色体长臂上检测到其存在并发表于《自然》杂志上。1990年Todorov等人通过动物实验在恶液质诱导鼠肿瘤(MAc16)模型中分离出PIF,之后在患有癌性恶液质的体重丢失的患者的尿液中也检出PIF。研究者在实验中发现,体内种植了恶液质诱导肿瘤(MAC16)的裸鼠出现体重丢失,并且在荷有MAC16而体重稳定的裸鼠体内检测到一种PIF抗体,这种抗体可能起到维持裸鼠体重稳定的作用,而体内种植了非恶液质诱导肿瘤(MAC13)的裸鼠不出现体重丢失。

人类来源的PIF定义为人类恶液质相关蛋白(human cachexia-associated protein,HCAP),其存在于多种肿瘤中。有研究表明在患有前列腺癌患者肿瘤及尿液中检测出HCAP的表达。并且相关实验还证明HCAPmRNA仅在前列腺癌细胞系中表达并被检测到,而在间质组织中没有表达。将上述前列腺癌细胞种植到裸鼠体内,荷瘤的裸鼠的体重丢失明显,说明HCAPmRNA的表达与荷瘤的裸鼠体重丢失有关。

与以往描述的恶液质相关因子如肿瘤坏死因子α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1 (interleukin-1,IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、γ干扰素(interferon-γ,IFN-γ)等存在差异,蛋白水解诱导因子和肿瘤引起的体重丢失高度相关。相关研究表明,在体重丢失大于1.5kg/月的肿瘤患者尿液中出现蛋白水解诱导因子。而在烧伤、创伤和感染造成体重丢失的患者中以及体重稳定的肿瘤患者和体重稳定的健康个体尿液中没有发现蛋白水解诱导因子。肿瘤坏死因子TNF-α、IL-1 和IL-6等多种细胞因子被认为可作为肌肉水解的信号,将上述细胞因子输入实验动物体内可增加骨骼肌蛋白水解,但是这些细胞因子在体外实验中却没有直接引起蛋白分解。在癌性恶液质发生发展中蛋白水解诱导因子PIF具有能够引起肌肉分解的功能,并在各种体内、体外实验中均可引起骨骼肌蛋白的水解。另外在有体重丢失的良性疾病和没有体重丢失的肿瘤患者中,蛋白水解诱导因子相关蛋白表达缺失。检测发现处于恶液质的肿瘤患者的尿液中存在人的蛋白水解诱导因子的同系物HCAP,而在正常患者的尿中则不存在相关蛋白,在没有体重减轻的肿瘤患者的尿液中不存在HCAP,体重减轻轻微和创伤的患者的尿液中也未发现HCAP。80%患有胰腺癌的患者的尿液中存在蛋白水解诱导因子,与尿液中没发现蛋白水解诱导因子的胰腺癌患者相比,尿液中含有PIF的胰腺癌患者有显著的体重丢失。当直肠、结肠、乳腺、胰腺、肝、肺和卵巢恶性肿瘤患者体重丢失大于1kg/月时,其尿中可检测到HCAP。

蛋白水解诱导因子通过诱导泛素-蛋白酶体蛋白水解途径诱导骨骼肌中的蛋白分解,骨骼肌中肌管蛋白分解的主要机制也是这个途径。相关研究发现蛋白水解诱导因子诱导蛋白水解和抑制骨骼肌中蛋白合成是通过RNA依赖性蛋白激酶(RNA-dependent protein kinase,PKR)的激活发挥作用的。PKR的活化导致的了细胞核转录因子κB(transcription factor nuclear factor-kappa B,NF-kappa B,NF-κB)的活化,进而增加了泛素-蛋白酶体途径的主要组分蛋白和因子的表达。相关实验证明肿瘤细胞产生蛋白水解诱导因子,经过血液循环,最终由尿液中排出,并且与患者的体重丢失相关,所以有人认为蛋白水解诱导因子可作为肿瘤标记物进行检测。蛋白水解诱导因子可能与宿主或肿瘤源性细胞因子共同作用一起引起恶液质状态,也可能自己独自发挥作用。但是,也有研究认为蛋白水解诱导因子的表达可能与患者体重丢失没有关系。

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