蛋白水解诱导因子的体内表达及作用

HCAP是人类来源的PIF的名称。通过对15例前列腺癌组织标本进行检测,其中13例检测出HCAP的mRNA,并且9例存在骨转移的病例中有7例检测出HCAP的mRNA,但是在癌旁的非恶性组织中或正常前列腺组织没有发现HCAP的mRNA。在前列腺癌细胞系中也能检测出HCAP 的mRNA,将这些细胞系植入小鼠皮下,小鼠的体重丢失与细胞系的HCAP的mRNA表达水平有显著的联系。正常脑组织、乳腺和皮肤组织中鉴定出蛋白水解诱导因子的转录物,当然在原发和转移肿瘤的各种癌细胞中也鉴定出蛋白水解诱导因子的转录物。在正常人组织中蛋白水解诱导因子的cDNA表达水平非常低或者不表达,在正常乳腺组织中PIF微量表达,而蛋白水解诱导因子表达水平在乳腺肿瘤组织中显著提升。在大多数正常组织中蛋白水解诱导因子的mRNA和蛋白不表达,而在一些肿瘤中高水平表达。

相关研究表明蛋白水解诱导因子通过介导肌细胞的凋亡、促进蛋白质降解以及抑制蛋白质合成而引起肌肉消耗的。骨骼肌蛋白的分解有三个主要途径:①ATP-泛素依赖的途径;②细胞质钙活化系统,主要涉及组织的损伤、坏死和自溶;③溶酶体系统,主要涉及细胞表面受体蛋白和细胞外蛋白质的水解。第一种途径被认为是最重要的。研究发现,ATP依赖性途径完全介导骨骼肌蛋白分解代谢。在体外用蛋白水解诱导因子处理的鼠肌管蛋白和用蛋白水解诱导因子处理的鼠骨骼肌,都显示了泛素-蛋白酶体蛋白水解途径关键组分的表达和活性增加。在体外,蛋白水解诱导因子也可以引起泛素结合酶(E214K)的表达升高,蛋白酶体的表达及其活性的升高,这些证实蛋白水解诱导因子对这一途径的作用是直接的。在肌管细胞和肌原细胞的实验研究中,用蛋白水解诱导因子孵育24小时后,肌管细胞和肌原细胞蛋白降解增强,随着蛋白水解诱导因子浓度的增加肌管蛋白中的肌球蛋白表达减少。这些结果显示蛋白水解诱导因子同时上调肌管细胞和肌原细胞中泛素结合体和蛋白酶体活性,这一过程在癌性恶液质的肌肉减少中起重要作用。蛋白水解诱导因子通过介导肌细胞的凋亡、促进蛋白质降解以及抑制蛋白质合成而引起肌肉消耗的,生理水平以下或生理水平的胰岛素可拮抗这一过程,表明其作用点是翻译的过程。在体外,蛋白水解诱导因子是通过激活蛋白酶体以及产生花生四烯酸诱导肌细胞凋亡。

各种促骨骼肌分解代谢因子作用示意图

图2-12-1 各种促骨骼肌分解代谢因子作用示意图

在人单核细胞和库普弗(Kupffer)细胞中蛋白水解诱导因子能够活化转录NF-κB和NF-κB诱导基因,产生前细胞炎症因子,如IL-8、IL-6、TNF-α等。蛋白水解诱导因子能够激活库普弗细胞中STAT3转录因子,即蛋白水解诱导因子的前炎症效应,通过NF-κB和STAT3的介导,对肝脏中的炎症性前恶液质过程发挥重要作用。因此蛋白水解诱导因子很可能涉入恶液质的前炎症反应过程。在肝脏中,蛋白水解诱导因子激活NF-κB和转录子STAT3,进而诱导了IL-8和IL-6产物增加,并使转铁蛋白产物减少和CRP产物增加。蛋白水解诱导因子诱导升高骨骼肌中泛素-蛋白酶体途径的表达及活性,进而介导肌肉蛋白的水解,但是在心脏中这一途径的表达和活性并没有升高,表明PIF作用位点的特异性。胚胎期时肌肉塑形可能与蛋白水解诱导因子作用有关。蛋白水解诱导因子是只由恶液质诱导型肿瘤产生,在胚胎发育过程中可能发挥重要作用。在小鼠胚胎发育过程中,蛋白水解诱导因子在胚胎期E8~E9表达,在E8.5达到高峰。此时也能检测到成肌素,这段时期对小鼠的最终发育和骨骼肌塑型是一个关键的时期。在E9.5后成肌素和蛋白水解诱导因子均无法检测到(图2-12-1)。

PL,phospholipids,磷脂;AA,arachidonic acid,花生四烯酸;NOX,the nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase,还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶;XDH,xanthine dehydrogenase,黄嘌呤脱氢酶;XO,xanthine oxidase,黄嘌呤氧化酶;IKK,I-kappab Kinase,激酶合物

APR Proteins

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