拮抗蛋白水解诱导因子(PIF)治疗研究

大量证据表明蛋白水解诱导因子拮抗剂可非常有效地阻断肌肉蛋白分解,许多物质如支链氨基酸(如亮氨酸、白氨酸)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)、β-羟基-β-甲基丁酸(beta-hydroxy-beta-methylbutyrate,HMB)等,对蛋白水解诱导因子诱导的蛋白分解有阻断作用,蛋白水解诱导因子膜蛋白特异性受体结合蛋白也可治疗恶液质的肌肉萎缩,研究潜力巨大。现在研究的较多的是二十碳五烯酸EPA和β-羟基-β-甲基丁酸HMB。

在蛋白水解诱导因子浓度为2至8nmol/L时,蛋白水解诱导因子刺激了NF-κB的增长的核迁移,但在用二十碳五烯酸处理后的肌管中观察不到。EPA通过抑制减少15-HETE的合成,防止在核内NF-κB过多蓄积,减弱蛋白水解诱导因子的作用,从而下调ATP-泛素-蛋白酶体途径。有研究结果表明:每天给予二十碳五烯酸1g/kg体重,其蛋白消耗减少88%。通过补充营养并没有引起ATP-泛素-蛋白酶体途径明显变化,肿瘤患者的代谢过程并没有通过增加营养摄入而逆转。但是如果二十碳五烯酸能够下调该途径并抑制肌肉分解代谢,那么在此过程中额外补充营养的供应便可能会增加恶液质肿瘤患者的体重。

HMB可减弱蛋白水解诱导因子诱导的骨骼肌蛋白水解的作用。使用剂量大于0.125g/kg体重时,β-羟基-β-甲基丁酸对体重丢失的作用减弱,肿瘤生长率也相应少量减少。当二十碳五烯酸在最适度以下浓度水平(0.6g/kg)与β-羟基-β-甲基丁酸联合使用可以增强抗恶液质作用。二十碳五烯酸和β-羟基-β-甲基丁酸完全阻断蛋白水解诱导因子诱导泛素-蛋白酶体蛋白水解途径和蛋白降解。磷脂膜上花生四烯酸的释放是蛋白水解诱导因子诱导蛋白降解的主要机制,二十碳五烯酸可缓解这一过程,而β-羟基-β-甲基丁酸却不能,这表明在蛋白水解诱导因子分子信号途径中β-羟基-β-甲基丁酸影响其他相关过程。在PIF浓度为50µmol/L时,二十碳五烯酸和β-羟基-β-甲基丁酸阻碍PKC诱导蛋白水解诱导因子活化、抑制因子NF-κB的核积累和κBα的后续降解。二十碳五烯酸和β-羟基-β-甲基丁酸还可以阻止蛋白水解诱导因子诱导的p42/44促分裂剂激活蛋白激酶的磷酸化,这对于蛋白酶体的表达很重要。以上研究表明,抑制蛋白水解诱导因子的代谢对于抵抗瘦体组织减少,在肿瘤患者中是非常有效的(图2-12-2)。

药物干预后荷瘤鼠体重及肿瘤体积的变化(肿瘤种植后第9天开始给药,每2小时喂养一次,″=20)

图2-12-2 药物干预后荷瘤鼠体重及肿瘤体积的变化(肿瘤种植后第9天开始给药,每2小时喂养一次,″=20)

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