尽管上述疑问尚未解决,但本世纪初LMF/ ZAG脂肪动员分子信号途径的阐明,依然为近10年来新的研究,提供了理论基础。但由于肿瘤状态下三大物质代谢的改变十分复杂,导致很多研究者基于其独立研究数据所得出的结论缺乏一致性,甚至互相矛盾、截然相反。由于意见尚未统一,本文对此并不做详细论述,仅就其中几个具有潜在意义的研究加以简述,以为读者提供新的研究思路和参考。

LMF/ZAG对蛋白质和糖类代谢的作用

尽管经典的LMF/ZAG作用通路研究显示,其对脂肪组织具有专一动员性,而对蛋白质和糖类代谢并无影响。但之后的研究却发现LMF/ZAG可直接或通过其诱导产生的高浓度cAMP、FA、UCPs等作用在机体蛋白质和糖类代谢中发挥重要的作用。

LMF/ZAG对蛋白质代谢的作用:肿瘤恶液质的综合病理生理就是肌肉与脂肪的交互作用,其调节介质是FA、脂肪因子和肌肉因子等。多数研究认为LMF可以通过刺激脂肪分解,升高FA浓度而增加骨骼肌蛋白的丢失。因为FA可参与恶液质状态下肌肉蛋白分解主要途径——ATP依赖性泛素-蛋白酶通路的激活和肌生成抑制蛋白(transforming growth factor-β,TGF-β)的表达,在肿瘤恶液质骨骼肌降解和消耗中发挥重要作用。Suman等的研究发现ATGL基因敲除小鼠,荷瘤状态下脂肪水解显著减少,可完全保护WAT及肌肉组织,避免丢失,而HSL基因敲除可予部分保护,并发现荷瘤小鼠脂肪丢失,早于肌肉丢失。尽管作者未对ATGL基因敲除小鼠骨骼肌保护机制进行详细的讨论,但也提出可能与FA水平变化,肌肉组织能量底物的改变有关,从另一个侧面揭示了脂肪分解的减少与骨骼肌保存之间的关系。但Islam-Ali等研究却发现LMF可以拮抗PIF的作用增加肌肉蛋白合成,减少分解,并且这种作用可被心得安和SR59230A减弱。β受体激动剂已被证实,可以通过cAMP依赖性途径增加肌肉蛋白合成,这一过程是与肌肉蛋白降解的减少相伴随或在其后发生的。而LMF诱导类似作用的过程同样与cAMP浓度相关,并可被MDL12330A减弱。LMF引起的细胞内cAMP浓度升高,可能通过替代途径影响肌肉蛋白合成的分子通路途径。LMF促进的肌肉蛋白合成类似于细胞肥大改变过程,并不影响细胞内RNA表达和细胞数量,而只是增加蛋白合成,并且可明显促进肌母细胞葡萄糖摄取和利用,但LMF同时也促进了肿瘤细胞内蛋白合成,提示其可能是肿瘤细胞的一种促生长因子。LMF减少肌肉蛋白降解的途径可能是通过抑制蛋白酶体α亚基的表达,从而抑制泛素-蛋白酶途径(PIF的主要作用途径)实现的,其对溶酶体蛋白水解途径几乎无作用。在MAC16肿瘤恶液质小鼠模型中,小鼠体重下降15%时LMF生物活性达到最大值,随着小鼠体重继续丢失,LMF作用开始下降。有意思的是在这一模型中直到小鼠体重下降>16%时,肌肉蛋白合成减少、分解增加才出现。这提示或者PIF的作用在体重下降较少时没有出现,或者LMF减弱了PIF的作用。

LMF/ZAG对糖类代谢的作用:近年来,脂肪组织已被视为一个内分泌器官,而不仅仅是机体能量存储组织,其所分泌的多种激素和生物活性蛋白在机体整体糖脂代谢和能量平衡中发挥着重要的作用。脂肪组织代谢异常及其所分泌的激素、活性蛋白,包括LMF/ZAG的含量的变化,对许多生理过程如进食量、能量平衡、胰岛素反应和脂代谢等发挥着重要的作用,因而LMF/ZAG在肥胖症、2型糖尿病和肾衰等代谢性疾病中的作用,成为近年来的研究热点。部分研究显示,LMF可导致血糖水平降低,增加胰岛素敏感性,并且与胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1)和胰岛素样生长因子2(insulin-like growth factor 2)的产生无关。而且这些变化是在不影响进食量的条件下发生的,因而部分研究者将LMF视为肥胖症和2型糖尿病新的治疗靶点,尤其是饮食相关性肥胖。而Kouzo等研究发现肿瘤恶液质患者肝糖原的含量同样降低,并且与体重的丢失呈线性关系。他们在MAC16荷瘤小鼠实验中发现,LMF同样可通过GTP依赖性途径刺激肝脏细胞内cAMP水平升高,从而增加肝糖原的分解,只是最大反应只有其对脂肪细胞作用的1/3。但目前尚不明确LMF在肝脏内的受体是什么,甚至连其是通过配体方式,还是直接作用刺激腺苷酸环化酶的也不清楚。由于LMF主要通过肾脏排泄,以至于其在尿液中含量极高。肾功能障碍,必将导致其排泄减少,血浆浓度升高。Anne等研究发现在慢性肾衰患者中ZAG血浆浓度较对照组升高了2倍。并且发现ZAG的浓度与空腹胰岛素水平和抗胰岛素性稳态模式评估(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)在单因素分析中呈负相关,显示其对代谢改变存在有益的一面,但研究同时观察了慢性肾衰患者与对照组间多项糖脂代谢指标,并未得出一致性结论,在多因素分析中ZAG浓度与肾功能和整体糖脂代谢间也无明显关联性。因此研究者指出血浆ZAG浓度在慢性肾衰患者中的生理意义并不明确,甚至实际结果与理论作用相互矛盾,比如慢性肾衰患者以明显的瘦体组织丢失为特征,而非脂肪组织,并且瘦体组织丢失是独立的预后因子,与死亡率直接相关。

尽管上述研究结论不尽相同,但我们应该认识到,机体整体糖脂代谢的交互调节过程极为复杂,仅就脂肪代谢本身我们所知就极为有限,与蛋白质合成/分解,是由不同酶类催化的可逆性反应过程不同,脂肪分解和合成过程中所涉及的调节因子和脂肪酶存在很大的重叠性,它们在不同条件下所发挥的作用截然不同。尽管在短期内我们可能无法对各独立研究间相互矛盾的研究观点加以合理的解释,但“盲人摸象”却也正是我们科学研究中不可跨越的过程。

LMF/ZAG的其他作用

有研究发现UCP2可通过在粒体膜电子传递中减少氧-单电子,而发挥缓解氧化自由基(free radical)氧化损伤毒性作用的潜在作用,因此LMF诱导下UCP2表达的大量增加,可能存在保护肿瘤细胞免受氧化自由基损伤的作用。Sanders等研究发现,虽然LMF本身对肿瘤增殖没有影响,但LMF/ZAG可通过直接作用,升高肿瘤细胞内cAMP浓度,呈剂量浓度赖性增加UCP2的表达(最大刺激浓度在0.58µmol/L LMF),从而显著降低MAC13肿瘤细胞对氧化损伤类化疗药物如表阿霉素的敏感性,但对苯丁酸氮芥和烷化剂等非氧化损伤类化疗药物抑制肿瘤生长作用无影响。LMF/ZAG这一作用同样受β3受体调节,SR59230A可显著减弱其作用。过去我们一直认为肿瘤恶液质患者,化疗反应性显著降低的主要原因是患者体重的严重丢失,降低了化疗药物耐受剂量。而这一结果提示我们LMF可减弱通过氧化损伤发挥作用的化疗药物作用,这也可能在一定程度上解释了肿瘤恶液质患者对化疗不应性的原因,并且对极晚期恶性肿瘤患者化疗药物的选择提供一定的参考意义。

Islam-Ali等研究发现:在体重下降的荷瘤小鼠或LMF处理小鼠WAT细胞膜上Gαs/Gαi比率可升高2倍以上。体外实验证实这一过程是LMF的直接作用的结果,并呈现出明显的剂量依赖性,但当细胞膜经二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic acid,EPA)预先处理后,这一作用几乎被完全阻断。在体实验中应用EPA 0.5g/kg可显著减少小鼠体重下降,并使人LMF处理小鼠(8µg b.d 48h 静脉注射)Gαs/Gαi比率变化回归至对照组水平。这一结果提示EPA存在减少LMF诱导的G蛋白表达,减弱LMF动员脂肪的作用,并可能是其发挥保存肿瘤恶液质脂肪组织作用的机制。

(胡春雷 石汉平 龚昆梅)

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