脂肪动员因子/ 锌α2糖蛋白及其起源和命名

肿瘤恶液质的病理机制是多因素的,其中心环节是调节食欲、进食和能量消耗,次级代谢机制是引起体内多种组织脂肪、蛋白质和碳水化合物代谢的改变。肌肉动员因子(proteolysis-inducing factor,PIF)和脂肪动员因子(lipid-mobilizing factor,LMF)/ 锌-α2糖蛋白(Zn-α2-glycoprotein,ZAG)是肿瘤恶液质状态下,增加蛋白质和脂肪消耗的关键因子,它们所介导的分子生物学过程,是调节和决定蛋白质、脂肪代谢改变的中心环节。LMF脂肪动员作用呈现出明显的剂量反应性,其表达量与肿瘤患者体重下降呈线性关系。LMF通过三磷酸鸟苷(guanosinetriphosphate,GTP)依赖性环腺苷酸(cyclic Adenosine monophosphate,cAMP)通路直接刺激脂肪细胞内脂酸水解,增强脂肪动员,加速机体贮存脂肪——白色脂肪组织(white adipose tissue,WAT)消耗,增加外周血中游离脂酸(free fatty acids,FA)和甘油(glycerol)的释放,加强FA氧化利用和产热,对肿瘤患者的能量和脂肪代谢平衡发挥着至关重要的作用。

LMF/ZAG的起源和命名:与许多生物活性因子——如抗坏血酸/维生素C——的发现和命名一样,LMF/ZAG的发现也经历了一个由其生物作用命名,到以分子组成、物质属性命名的过程。

脂肪动员因子的概念形成于20世纪60年代。首先Gosta等在荷瘤小鼠的脂代谢研究中发现,将Krebs-2肿瘤细胞植入Swiss小鼠体内后,荷瘤鼠脂代谢呈现出明显的三个阶段变化:第一阶段(植瘤后1~7天)在肿瘤细胞增殖可被检出之前,荷瘤鼠即出现迅速的脂肪消耗,大约损失50%的机体脂肪组织;第二阶段(植瘤后7~28天)尽管肿瘤细胞持续增殖,但荷瘤鼠脂代谢进入一个稳定的阶段,脂肪消耗并没有进一步发展;第三阶段(至死亡前)荷瘤鼠机体剩余脂肪继续消耗,并伴随着活动量的下降。然而该研究最大的发现却并不在此,当研究者将细胞培养阶段未能存活的肿瘤细胞植入Swiss小鼠体内后,荷瘤鼠居然出现了与正常肿瘤细胞植瘤后,脂肪消耗第一阶段变化相似的改变,也就是说未存活的肿瘤细胞依然可以像存活细胞一样刺激脂肪代谢。这与人们之前认识大不相同,提示单独肿瘤细胞代谢活动,并不能解释脂肪水解利用的原因,甚至可能不是主要原因。从而引出了肿瘤细胞中可能含有或分泌一种/些可以动员脂肪组织,加强其代谢的物质的观点。随后的研究者们在多种肿瘤细胞研究中证实了这种/些物质的存在,并且在荷瘤小鼠血清、尿液和癌性腹腔积液中发现了这种/些物质。由于当时无法将这种/些物质分离、提纯,也不能确定其具体性质和物质组成,只能将其笼统的命名为:lipid-mobilizing substance/factor——脂肪动员物质/因子。随着技术的进步,人们首先从有恶液质表现的荷瘤小鼠尿液排泄物中,提纯出了该物质。而人类LMF也由Harai等在20世纪90年代初,首次从有体重下降的恶性肿瘤患者尿排泄蛋白中分离出来,并明确它是一种43 kD的糖蛋白。

在随后对其分子结构、物质组成和理化性质的研究中发现:这种糖蛋白在分子量、氨基酸序列、电泳迁移率、抗原和免疫反应性、碳水化合物含量上,均与一种已知的血浆蛋白ZAG一致。不仅如此,随后的实验发现,ZAG在相同浓度下具有与LMF同等强度的脂肪动员能力,而且作用途径和剂量反应曲线也与LMF一致。另外有研究发现LMF可以中和ZAG多克隆抗血清的作用,而且ZAG与LMF具有相似的蛋白结构域,均含有18%的碳水化合物,可封闭其NH2末端的焦谷氨酸盐残基,在脂肪动员的作用中发挥重要作用,精液中的ZAG不含有碳水化合物,也没有脂肪动员的作用。ZAG 和LMF在糜蛋白酶催化后,具有相同的水解产物——蛋白片段,甚至在体外实验中其水解蛋白片段也具有相同的生物活性。这些强有力的证据说明LMF是ZAG的一种同源蛋白或者就是ZAG本身。

ZAG是一种水溶性的大分子酸性糖蛋白,最早于1961年从人类血浆中筛分出来,它的命名源于其两个重要特点:一是在锌盐中易于沉淀;二是其电泳移动带在α2球蛋白附近。尽管ZAG的发现远早于LMF,但在其被发现之后的几十年间,人们并没有发现它有何生物活性,一直被认为是一种功能未知的蛋白,而脂肪动员的生活学活性,在LMF发现之前从未被人发现。虽然多数研究认为LMF可能就是ZAG,但也有观点认为ZAG广泛分布于人体各器官和组织内,由于其蛋白结合的唾液酸含量不同,本身就表现出明显的多态性,LMF中可能含有较少的唾液酸,与ZAG在分子量上有细微的差别,不能简单地将它们等同于同一蛋白。

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