锌α2糖蛋白(ZAG)的生理作用

虽然目前已明确LMF是ZAG的一种同源蛋白,但分子结构、物质组成的明晰,不仅没有使其生物学作用研究更加明朗,反而因为ZAG在生理状态和肿瘤恶液质状态下,生物活性的巨大差异,而引发了更多的疑问。

一、ZAG是一种人体自然分泌的糖蛋白

它属于主要组织相容性复合物I(major histocompatibility complex class I)超家族中的一员,广泛表达于人体各组织中,如肝脏、脂肪组织、血清、唾液、汗液和尿液中。也就是说ZAG并不是一种肿瘤源性因子,更非肿瘤/恶液质专属表达蛋白——仅在肿瘤恶液质状态下表达或增强,事实上部分肿瘤细胞本身并不具备分泌ZAG的能力,如MAC13肿瘤细胞。而且ZAG表达量升高也未必诱发肿瘤恶液质,在乳腺良性病变和乳腺癌中其表达明显增强,但是乳腺癌患者中仅0~30%的患者会出现恶液质,在临床上我们也经常看到很多晚期乳腺癌患者仍保持着良好的体脂量。这可能是因为LMF主要作用仅影响脂肪代谢,并不伴随着骨骼肌的消耗和PIF的升高,单独作用不能诱发恶液质。

二、ZAG在正常生理浓度下,几乎完全没有表现出脂肪动员的作用

其原因可能有以下几点:第一,G蛋白耦联受体——环腺苷酸cAMP细胞信号通路主要通过快速应答途径,迅速改变细胞代谢,cAMP和靶蛋白发挥效应后,通过可逆性变构反应,迅速失活。ZAG生理浓度较低,血清中ZAG的正常浓度仅为50~140µg/ml,可能并不能维持cAMP持续升高。而在肿瘤状态下其表达量显著增加,如MAC16荷瘤小鼠ZAG mRNA和蛋白表达量在WAT中增加了10倍,而在BAT中则达到了20倍;第二,肿瘤条件下LMF/ZAG刺激脂肪动员是一个正反馈的过程:首先在炎性介质的诱导下,ZAG的表达量明显增加,导致脂肪细胞内cAMP及UCPs浓度持续升高,脂肪动员增加,WAT消耗、脂肪组织萎缩、坏死和慢性炎症增加,趋化巨噬细胞等炎性细胞的募集,分泌更多的炎性因子,反过来诱导和增强ZAG的表达,形成一个正反馈循环,而在正常脂肪组织中并没有这一过程的发生;第三,正常人WAT中β3肾上腺素受体mRNA含量很少,表达量也较鼠科动物低很多。这也许就是人WAT对异丙肾上腺素和LMF低反应性的原因。

三、但也有证据表明ZAG低表达时,同样具有脂肪动员作用,甚至生理表达量时即存在,只是作用程度远小于恶液质状态

虽然在不同类型肿瘤细胞诱导下,荷瘤小鼠ZAG的表达量差异很大,但其表达量却与小鼠全身脂代谢指数改变一致。如有研究显示MAC16致恶液质肿瘤细胞荷瘤小鼠多数出现肿瘤恶液质,而肝脏ZAG表达量至少是正常肝脏表达量的10倍。而在B16黑色素瘤荷瘤小鼠中多数没有明显的肿瘤恶液质表现,ZAG表达水平仅为MAC16小鼠0~20%,但在植瘤8天后处死小鼠,却发现其尸体脂肪含量显著下降,而瘦体组织却未发生改变。这说明,即便是没有典型恶液质表现时,机体总脂肪分解也已经存在。部分肿瘤荷瘤小鼠在给予超出正常值50%的ZAG时,就可以导致脂肪分解显著增加。Gercel等在卵巢癌患者的研究中也发现,尽管缺乏恶液质的典型表现,但患者血浆和腹腔积液LMF的表达量变化,却与全身脂代谢指数改变一致。Veronique等研究显示ZAG基因失活的小鼠标准饲养及高脂饲养中均比野生型小鼠体重增加,而且主要是脂肪组织重量增加,这种作用不能被包括β3受体激动剂在内的多种药物拮抗。这些证据说明ZAG低浓度、甚至生理浓度时也具有诱导脂肪动员的能力,虽然其单独作用不能引发恶液质,但却可能在恶液质脂代谢中却发挥着至关重要的作用。

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