胰岛α细胞与糖尿病

α细胞位于胰岛的周围部,主要分泌胰高血糖素和神经肽Y。新近研究表明,胰高糖样多肽(GLP-1)在胰岛α细胞亦有表达。胰高血糖素是由29个氨基酸组成的直链多肽。主要生理功能是:

  1. 迅速分解肝糖原,抑制糖酵解,抑制肝糖原的合成;
  2. 促进肝细胞对氨基酸的主动摄取,主要是使丙氨酸、谷氨酸、甘氨酸等生糖氨基酸水平下降;
  3. 促进脂肪组织的水解及脂肪酸的氧化,使血中游离脂肪酸水平增加;
  4. 促进肝脏摄取游离脂肪酸,以致肝脏储存甘油三酯,同时有轻微生酮的作用。

在生理情况下,进食碳水化合物后可使胰岛素浓度迅速升高,并在30分钟时出现分泌峰即早期分泌相,而胰高血糖素在进餐后浓度迅速下降。在2型糖尿病(T2DM)患者,不仅存在着β细胞功能的异常同时还有α细胞功能的异常。在T2DM 和IGT人群,胰高血糖素在进餐后非但不受高血糖和高胰岛素的抑制,反而进一步升高。由此推断胰岛素和胰高血糖素的分泌异常共同导致了餐后高血糖的发生。近年来越来越多的研究表明α细胞可能同样存在胰岛素抵抗。在α细胞上存在有胰岛素受体,并且同样存在对K敏感的ATP通道。已经证实胰岛素通过IRS-1、PI3-K途径抑制α细胞的胰高血糖素的基因表达和释放,刺激α细胞上的K敏感的ATP通道开放而完成的。说明α细胞里胰岛素信号传导的PI3-K途径与外周靶组织相同,并且参与了正常α细胞分泌胰高血糖素的调节。

在1型糖尿病患者中同样存在着胰高血糖素分泌的异常。部分T1DM患者在糖负荷后会出现明显的高血糖,此时除β细胞功能的丧失外,还存在着α细胞调节的异常,即高血糖时胰高血糖素水平不能被抑制,这种现象在T1DM早期甚至在胰岛素尚有一定水平时就可出现。因此,T1DM患者的胰高血糖素水平无论是空腹或糖负荷后均较正常人高。在T1DM患者中导致这种α细胞功能异常的原因可能包括:①自身免疫导致α细胞功能受损;②胰岛素介导的对α细胞分泌的抑制功能下降,这是由于胰岛内胰岛素水平的下降或自身免疫导致的胰岛素分泌减少所致。

总之,无论在1型糖尿病或2型糖尿病的发病中胰高血糖素均起着非常重要的作用。但是,胰岛素调节胰高血糖素的分子内机制及α细胞胰岛素抵抗在糖尿病病程中所起的作用尚需进一步的研究。

NPY是Tatemoto于1982年首次从猪脑中发现并提纯的含36个氨基酸残基的多肽,属NPY家族,广泛分布于中枢和周围神经系统。近年的研究发现胰腺内有NPY阳性细胞,NPY在哺乳动物胰岛中主要由α细胞,少量由β细胞表达,可以通过旁分泌和自分泌调节胰岛素的分泌。在大鼠和小鼠,NPY直接作用于胰岛能减少葡萄糖刺激的胰岛素分泌,且通过静脉注入NPY能减少小鼠葡萄糖刺激的胰岛素释放。有研究发现,高浓度的脑脊液NPY可以使大鼠的抵抗素基因表达增加。接受NPY的Y2受体基因敲除的ob/ob大鼠的2型糖尿病表现明显减轻,提示NPY参与了大鼠糖尿病的发生。上述研究均提示了NPY可能参与机体胰岛素抵抗的发病。

胰高糖样多肽(GLP-1)是一种肽类肠道激素,在调节体内葡萄糖稳态中起重要作用。GLP-1主要由肠道L细胞合成和分泌,此外在胰腺α细胞、胰腺、脑干和下丘脑的提取物中也证实了GLP-1的存在。它是胰高糖素原基因表达后加工的产物,其基因序列包含在胰高血糖素前体基因内,该基因可在胰腺的α细胞内表达。GLP-1与其受体结合,通过激活G蛋白发挥多种生理作用:刺激β细胞增殖与分化并减慢β细胞的凋亡;刺激胰岛素基因转录和前胰岛素生物合成;增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌;降低胰高血糖素浓度并抑制胰高血糖素分泌;增强胰岛素的敏感性;刺激胰岛素依赖性糖原的合成;降低游离脂肪酸的浓度;减慢胃排空速度;通过丘脑下部的中枢作用抑制食欲,降低食物摄取量;在中枢神经系统中刺激交感神经。

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