活化素及其转导途径

活化素A(activin A)又称免疫抑制因子P,可由多种细胞产生。作为炎症因子之一,活化素A近年越来越受到人们的重视。多项实验显示炎症、机体急性期反应与活化素A有关。巨噬细胞作为机体重要的免疫应答细胞,不仅能分泌细胞因子,更重要的是具有吞噬(phagocytosis)颗粒性抗原及吞饮(pinocytosis)可溶性抗原作用,还可通过MHCⅠ和MHCⅡ类分子提呈内源性和外源性抗原。因此,巨噬细胞的活化对于机体早期抗感染免疫具有重要作用。

活化素(activin)属于转化生长因子-β(TGF-β)超家族成员,激活素是 1986 年从猪卵泡液中分离出来的,具有刺激垂体细胞分泌尿促卵泡素(follicle stimulating hormone,FSH)作用的一种双链糖蛋白。由二硫键连接的βA、βB 两个亚基组成。激活素的三种形式,分别为:同源二聚体构成的活化素A (βAβA)、活化素B(βBβB)和异源二聚体βA、βB组成的活化素AB,三者的功能相似,但目前有关活化素A的研究报道较多。

活化素的信号传导途径:活化素受体(Activin receptor,ActR)是一类新型受体,属于TGF-β超家族成员的丝氨酸-苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶型受体,也是 TGF-β超家族受体中第一个被克隆出来的受体,由细胞内段和细胞外段构成,细胞内段有序列较长的丝氨酸-苏氨酸激酶功能区。根据其与配体结合方式,将活化素受体分为活化素Ⅰ型受体(ActRⅠ)和Ⅱ型受体(ActRⅡ),又进一步划分为ActRⅠA型受体、ActRⅠB 型受体和ActRⅡA 型受体、ActRⅡB 型受体,活化素首先与Ⅱ型受体结合使其活化,活化的Ⅱ型受体召集Ⅰ型受体,并使Ⅰ型受体磷酸化,磷酸化的Ⅰ型受体具有传导胞内信号的作用。不同的细胞和组织类型其Ⅰ型和Ⅱ型受体的比例不同。另外活化素在细胞中的多种不同效应受到受体类型、受体的占有水平及受体的亲和性和受体的特殊性等直接或间接的影响。活化素与活化素Ⅱ型受体结合后,倾向与ActRⅠB型受体(Activin-like kinase4,ALK-4)优先结合形成活化素-受体复合体,而较少与ActRⅠA(ALK-2)型受体结合。例如:当用活化素ⅡB/ⅠB型受体复合物转染细胞时,活化素能抑制数种细胞增殖,但用ⅡB/ⅠA 型受体复合物则无影响。这让许多人认为ⅡB/ⅠB 型受体介导的信号传导与ⅡB/ⅠA 型受体介导的信号传导存在差异。甚至有人认为Ⅰ型受体激酶可能是活化素信号传导的负调节者。

TGF-β超家族胞内信号传导的研究始于Mad (the mothers against dPP)和sma基因的发现,二者合称Smad,按其结构和功能可分为三类:①受体型Smads(R-Smads),Smad1、Smad2、Smad3、Smad5和Smad8能被ⅠA 型受体磷酸化,对细胞内特异的生物学反应起到非常重要的作用。活化素的信号传递是通过Smad2和Smad3传递的,Smad1、Smad5 和Smad8传递 BMP(bone morphogenetic protein)的信息。②通用Smad(co-Smads),只有Smad 4唯一成员,具有核移行传输信号的作用。③抑制型Smads(I-Smads)。Smad6、Smad7 是代表,通过细胞内负反馈调节激活素信号。活化素受体信号传导除以上因素外也可能存在其他TGF-β家族成员信号途径的交叉作用。

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