miRNA的生成和生物学功能

miRNA是一类大小约21~25个核苷酸的非编码小分子RNA。多数miRNA位于基因组的间隔区域,且绝大部分定位于内含子中。miRNA具有独立的转录单元,但它并不具备开放阅读框架,故不翻译成蛋白质。miRNA的特异性不强,一个miRNA可作用于多个靶基因,也可能多个miRNA共同精细调控一个靶基因。John等研究推测仅占人类基因1% 的miRNA基因可能调控30%以上其他基因的表达。由此可见,miRNA的调控作用非常复杂,并受到多因素的影响。除此之外,miRNA还具有以下几个重要特点:即在生物体中广泛表达且作用复杂;具有高度的进化保守性;具有严格的时空性和组织特异性。miRNA的产生和生物学作用如图2-11-1所示。

(a)细胞核内编码miRNA的基因通过RNA聚合酶Ⅱ转录成具有茎-环结构的初级miRNA(pri-miRNA);(b) pri-miRNA被RNA聚合酶Ⅲ-Drosha-DGCR8复合体剪切成为长约60~70核苷酸的保留有茎-环结构的前体miRNA(pre-miRNA);(c) pre-miRNA在依赖Ran-GTP的转运蛋白Exportin-5的作用下转运至细胞质;(d)在细胞质内Dicer酶将pre-miRNA的茎-环结构剪切成为长约22个核苷酸的双链RNA片段,形成miRNA:miRNA*复式结构;(e)随后其中一条miRNA*链被降解,另外一条链在RNA解旋酶(Halicase)的作用下形成成熟的miRNA;(f)成熟的miRNA与RNA诱导的沉默复合体(RNA-induced silenced complex,RISC)结合后变得更稳定,并形成miRISC(miRNA-associated RNA-induced silencing complex,miRISC)。miRISC复合体可以通过4种方式来抑制靶基因:(A)抑制帽子的初始识别;(B)诱导mRNA的脱腺苷化并因此抑制mRNA的环化;(C)诱导核糖体在翻译早期过早脱落,从而抑制翻译过程;(D)促进mRNA降解

miRNA的生成和生物学功能

图2-11-1 miRNA的生成和生物学功能

miRNA主要通过两种方式作用于目标mRNA来下调靶基因的表达,其一:它与目标mRNA分子的3′端非编码区域(3′-untranslatedregion,3′UTR)互补匹配,在转录后水平下调基因的表达水平;其二:miRNA也可以与靶mRNA结合,降低其稳定性并使之降解,达到对靶基因负向调控的作用。在正常情况下,miRNA在细胞增殖、凋亡、分化,细胞内信号转导,基因表达,组织发育,物质代谢等病理生理过程中扮演着重要的角色。例如:miR33、miR-122、miR-370、miR-103/7、miR-378/378*等与脂肪代谢有关;miR-143在脂肪细胞分化中起作用;miR-375调节哺乳动物胰岛细胞发育和胰岛素分泌;miR-181控制哺乳动物造血干细胞分化为B细胞;miR-196参与哺乳动物胚胎时期四肢的形成;miR-430参与斑马鱼的大脑发育;miR-1与心脏发育有关;miR-273 和lys-6编码的miRNA与线虫的神经系统发育有关等。除此之外,大量研究证据表明miRNA也参与了人体多种疾病包括肿瘤的发生和发展。

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