肿瘤与铁代谢

肿瘤细胞对铁需求比较高,铁代谢与肿瘤细胞增殖密切相关。肿瘤细胞中许多铁代谢相关分子发生明显改变,最早发现肿瘤细胞膜上TfR1上调和Tf结合铁内化速率明显加快。其他与肿瘤细胞铁代谢和增殖相关分子相继鉴定,这些分子包括Tf、雌二醇诱导的转铁蛋白受体样蛋白、TfR2、黑素转铁蛋白(MTf)、血浆铜蓝蛋白和铁蛋白。

一、转铁蛋白受体

20世纪80年代就发现肿瘤细胞TfR1高表达,高增殖率细胞其表达更高,利用TfR1单克隆抗体处理血液肿瘤细胞发现可抑制其增殖。这表明Fe对于肿瘤细胞增殖非常重要,可能源于DNA合成需要铁。

TfR1在细胞铁摄取中发挥重要作用。Levy等发现敲除TfR1基因小鼠胚胎发生是致死性的,缺失TfR1表达导致12.5周龄神经发育和红细胞产生缺陷。肿瘤细胞摄取铁除了Tf-TfR1机制外,还可通过另外一种机制从Tf上获取铁,并且存在定量关系,即非受体介导的胞饮方式摄取铁,在黑色素瘤细胞和肝癌细胞研究发现,在TfR1饱和后,这种摄取铁的方式是增强的。

正如上述讨论的,TfR1表达水平受胞内铁水平并通过IRP-IRE机制调节(图3-6-1)。同时最近研究揭示TfR1基因是原癌基因c-Myc的下游靶基因,基因芯片分析显示c-Myc还调节其他铁代谢相关基因表达,包括铁转运载体DMT1和frataxin,frataxin参与线粒体铁代谢。最近还发现随着结直肠癌进展铁输入相关蛋白(Dcytb,DMT1,和TfR1)表达增加,而铁输出相关蛋白(FPN1 和hephaestin)表达下降。这提示细胞内铁增加有利于细胞增殖。c-Myc激活TfR1表达可解释为什么许多肿瘤中TfR1水平升高,值得注意的是,TfR1属于一类选择性上调表达基因,在鼠c-Myc诱导的前列腺癌和人原发性前列腺癌都表达增强。最新发现促进TfR1表达赋予癌细胞增殖优势,下调TfR1表达引起相关细胞周期控制蛋白如GADD45α表达改变。

c-Myc除了上调TfR1表达外,还可上调与TfR1调节有关的IRP2。同时c-Myc还可抑制铁蛋白重链表达。总之,c-Myc共协调调节一组铁代谢相关分子表达。鉴于许多肿瘤中c-Myc表达是失调的,因此,这些研究发现对于进一步理解肿瘤发生过程铁代谢改变具有重要意义。

二、转铁蛋白受体2

转铁蛋白受体2(TfR2)是另一个TfR样分子,并且已进行了克隆和一些特征研究。在铁螯合剂脱铁氨(desferrioxamine,DFO)对转染TfR2的CHO细胞生长影响研究中,发现DFO对CHO细胞生长没有影响,这提示DFO可能作用于另外的铁代谢位点,鉴于TfR2广泛表达于各种肿瘤细胞系和肿瘤组织中,其对铁代谢和肿瘤生长也有重要意义。

三、黑素转铁蛋白-黑色素瘤抗原P97

黑素转铁蛋白(melanotransferrin,MTf)是黑色素瘤细胞膜结合蛋白,早期认为MTf在癌细胞的铁代谢中发挥重要作用。然而,尽管证实MTf中存在类似于Tf的高亲和力铁结合位点,但各种体内和体外实验发现MTf对铁代谢没有作用。实际证明MTf主要与肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移等相关。

四、铁蛋白

尽管肿瘤患者中铁储存没有明显增加,但血清铁蛋白水平是增高的,铁蛋白与癌症存在相关性。Ⅲ期和Ⅳ期神经母细胞瘤血清铁蛋白水平明显升高。因此,铁蛋白水平与肿瘤的预后相关,可作为预后标记分子,即铁蛋白水平高则预后差,反之则预后好。

肿瘤细胞为什么要分泌出铁蛋白并不清楚。但有意义的是铁蛋白抗体可以抑制肿瘤细胞的生长,这提示铁蛋白涉及刺激肿瘤增殖。并且在肿瘤细胞中已明确了铁蛋白结合位点和细胞内吞作用,提示铁蛋白铁摄入是通过受体介导的细胞内吞作用完成的。然而还需要实验进一步明确作为细胞促有丝分裂因子的分泌铁蛋白的作用。

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