NPY/AgRP神经信号以及黑皮质素系统调节能量平衡的机制

共聚焦显微镜分析证实含有NPY、AgRP的神经纤维以及含有α-MSH的神经纤维在下丘脑室旁核内均与一个单独的细胞体相邻,黑皮质素受体也出现在相同的区域。在室旁核内注射MC4-R受体激动剂美拉诺坦Ⅱ(Melanotan-Ⅱ,MT-Ⅱ)可抑制NPY所诱导的进食活动,这表明在室旁核内POMC神经元和NPY/AgRP神经元信号可被功能性整合;同时,在室旁核内注射MT-Ⅱ可增加机体耗氧量,证实室旁核黑皮质素神经元可输出信号,调节机体的能量摄入与消耗。而在室旁核内注射NPY则起到与MT-Ⅱ相反的作用。

电生理研究提示,MC3-R或MC4-R及NPY受体存在于一种抑制性GABA神经元轴突上,该神经纤维与室旁核一亚群神经元形成突触。MT-Ⅱ和MCR生理激动剂α-MSH作用位点在突触前,与MCR结合后可显著增强GABA介导的抑制性突触后信号,而这种效应能被MC3-R/MC4-R抑制剂SHU9119以及其生理抑制剂AgRP所阻断。NPY也是通过突触前作用,抑制几乎所有对MC4-R激动剂有反应的神经元的抑制性突出后电流。当GABA受体阻断时,NPY及黑皮质素的效应也同时被阻断。

NPY/AgRP神经元共同释放NPY和AgRP,被认为可互补地作用于GABA能神经元突触上,协同抑制GABA释放。因此,室旁核是弓状核神经元投射信号重要的整合部位。NPY和AgRP的互补作用可以解释NPY基因敲除小鼠的进食行为没有受到较大的影响,是因为AgRP可以在NPY缺失的时候代偿其功能。

黑皮质素受体与GS蛋白耦联,激活腺苷酸环化酶,胞内cAMP浓度增加,促进GABA释放。相反,NPY受体与Gi蛋白耦联,抑制腺苷酸环化酶。这些受体同时也被证实能提高细胞内钙离子浓度,直接抑制电压门控钙离子通道。因此POMC神经元和NPY/AgRP神经元投射至室旁核GABA中间神经元,共同调节GABA释放。突触后GABA受体位于肥胖神经元(adipostat)上。由于GABA中间神经元对肥胖神经元是抑制性的,因此黑皮质素系统对肥胖神经元起抑制作用,而NPY/AgRP对肥胖神经元则起刺激作用。通过瘦素直接作用于弓状核POMC及NPY/AgRP神经元,α-MSH、NPY、AgRP表达水平的高低,室旁核能感知外周能量消耗情况,从而调节下游脂肪的生成和堆积。除此之外,钙离子通道也共同调节GABA的释放(图2-3-5)。

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